XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search SystemIDH1
有效的血脑屏障突变突变体IDH1抑制剂可在患者来源的正常异常转移模型中抑制使用IDH1突变的胶质母细胞瘤的生长
神经胶质瘤根据组织病的标准分类为WHO级I级I-IV。尽管I级肿瘤是良性的，但II级和III级肿瘤是恶性的，并且可以发展为最高级。即使在多模式治疗（包括手术，放疗和辅助化疗）（1-3）的多模式治疗后，IV级肿瘤（GBMS）的中位生存期也仅约16个月（1-3）。因此，迫切需要新型靶向疗法的开发。杂合突变，包括急性髓性白血病（AML），血管免疫细胞淋巴瘤，软骨瘤和胆管癌（4-7）。这些突变也发生在大部分II级–III级星形胶质细胞瘤和少突endrogliomas（53 - 83％）和次级GBM（54％；参考文献。8，9）。IDH1 ARG132（R132）密码子中的错义突变引起单个氨基酸取代，最常见于组氨酸（H），也是半胱氨酸（C），丝氨酸（S），甘氨酸（G），Leucine（k），lecine（k）和Isolecoine（I）。在神经胶质瘤中，最常见的突变是IDH1R132H，该突变约为所有IDH突变的90％，而很少检测到IDH2突变，与AML不同（4.4％；参考；参考。1，9）。野生型IDH是使用nADPÞ将异晶酸酯转换为-Ketogoglutarate（A -kg）的酶，而IDH1和IDH2分别位于细胞质和线粒体中。突变体IDH催化A-kg转换为oncometabolite 2-羟基谷物酸盐（2-HG;ref。11 - 16）。 在临床前广泛分析了突变体IDH在肿瘤发生中的作用11 - 16）。在临床前广泛分析了突变体IDH在肿瘤发生中的作用10），竞争性地抑制-kg - 依赖性双氧酶，包括表观遗传调节剂（十个易位和组蛋白脱甲基酶）等（EGL九种同源物和胶原蛋白蛋白蛋白蛋白蛋白蛋白酶和胶原蛋白4-羟基酶；参考；参考。2-Hg的抑制作用导致CpG岛和组蛋白甲基化的异常DNA甲基化（11-13，17）以及缺氧诱导因子1 A的稳定，从而促进了肿瘤发生（18）。
用于治疗急性髓系白血病的 FLT3 和 IDH1/2 抑制剂
自 1973 年引入“7+3”方案以来，急性髓系白血病 (AML) 的药物治疗基本保持不变，随后生存率的提高主要归功于支持治疗、感染控制和异基因干细胞移植方面的进步。1,2 风险适应性强化化疗和诱导后干细胞移植现在可使 30% 至 50% 的年轻、身体健康的患者实现长期治愈。3,4 尽管取得了这些进展，但依赖强化化疗仍存在一些挑战，阻碍了特定临床环境下的最佳结果。首先，强化化疗通常因高龄、患者体质下降和/或经济限制而无法进行。相当一部分 60 岁以上的患者可能不适合接受强化治疗，只能单独接受低甲基化药物治疗。5
野生型 IDH1 抑制可增强黑色素瘤的化疗反应
标题：野生型 IDH1 抑制可增强黑色素瘤的化疗反应 简短标题：黑色素瘤中的靶向 IDH1 作者：Mehrdad Zarei PhD 1,2、Omid Hajihassani 1、Jonathan J. Hue MD 2、Hallie J. Graor 1、Moeez Rathore PhD 1、Ali Vaziri-Gohar PhD 1、John M. Asara PhD 3,4、Jordan M. Winter MD 1,2*、Luke D. Rothermel MD, MPH 1,2* 所属机构：1. 美国俄亥俄州克利夫兰凯斯西储大学凯斯综合癌症中心。2. 美国俄亥俄州克利夫兰大学医院克利夫兰医学中心外科部、外科肿瘤学分部。 3. 美国马萨诸塞州波士顿贝斯以色列女执事医疗中心信号转导和质谱核心部。4. 美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院医学系。标题：IDH1 是治疗黑色素瘤的新靶点 关键词：黑色素瘤、IDH1、ivosidenib、化学耐药性、联合疗法 缩写：IDH1、异柠檬酸脱氢酶 1；TMZ、替莫唑胺；ROS、活性氧；TCGA、癌症基因组图谱；TCA、三羧酸循环；α-KG、α-酮戊二酸；GSH、谷胱甘肽。通讯作者：Luke D. Rothermel MD, MPH 克利夫兰大学医院医学中心外科部 11100 Euclid Ave. Cleveland, OH 44106 电话：+1-614-286-0223 邮箱：Luke.Rothermel@UHHospitals.org Jordan M. Winter, MD 克利夫兰大学医院医学中心外科部 11100 Euclid Ave. Cleveland, OH 44106 电话：+1-216-410-7065 邮箱：Jordan.Winter@UHHospitals.org
HMPL-306的临床前特征，一种突变体IDH1和IDH2的CNS可渗透双抑制剂
epo - + + + - + + + + + + + + + + + + + + 10 10 0.1 0.001 10 0.1 0.001 µm
ly3410738（突变IDH1和IDH2的共价抑制剂）的第一阶段1阶段研究
•在临床前IDH1M CCA PDX研究中，当肿瘤体积达到100-150 mm 3时随机进行治疗。肿瘤体积和体重半周进行测量•在第一阶段研究中，剂量升级利用了3+3设计，并以剂量水平进行了评估的单一疗法，范围为每日总剂量25-600 mg；关键资格标准包括存在局部先进或转移性的存在，以及复发/难治（R/R）IDH1/2M CCA。允许对IDH1抑制剂进行事先处理•评估LY3410738（400 mg QD和300 mg BID）的剂量扩张与Cisgem结合使用，用于治疗幼稚的晚期IDH1/2M CCA。Cisgem计划总共6-8个周期，并且可以允许8个周期以上的治疗。允许等待分子测试结果的一线疗法最多2个周期•数据截止日期是2022年11月1日
循环肿瘤代谢物 2-羟基戊二酸作为异柠檬酸脱氢酶 (IDH1/2) 突变胆管癌的潜在生物标志物
胆管癌 (CCA) 是一组预后较差的异质性肝胆肿瘤。晚期 CCA 传统上根据解剖位置细分为肝内胆管癌 (iCCA) 和肝外胆管癌 (eCCA)。最近，基因组学的进展部分揭示了 CCA 复杂的分子图景，为新的治疗机会提供了新的见解，并为 40% - 55% 的 CCA 患者开启了精准肿瘤学时代 (1)。在这些推定可采取行动的改变中，15% 的 iCCA 和 < 5% 的 eCCA (2 - 4) 中检测到异柠檬酸脱氢酶 (IDH1/2) 基因突变。 IDH1/2 突变也见于其他癌症，包括低级别胶质瘤 (80%)、急性髓性白血病 (20%) 和中心性软骨肉瘤 (80%) (5, 6)。大多数 IDH1 和 IDH2 点突变分别发生在残基精氨酸 132 (R132) 或 172 (R172)。IDH 是三羧酸循环中催化异柠檬酸脱羧的必需酶
IDH1/2抑制剂单药治疗急性髓样白血病后的反应和存活的分子预测指标 痤疮的微生物及其对印度尼西亚抗生素的敏感性：系统评价和荟萃分析
1。ISSA GC，Dinardo CD。 急性髓细胞性白血病，具有IDH1和IDH2突变：2021治疗算法。 血液癌J. 2021; 11（6）：107。 2。 Dinardo CD，Ravandi F，Agresta S等。 特征，临床结果和AML IDH突变的预后意义。 am j hematol。 2015; 90（8）：732-736。 3。 Roboz GJ，Dinardo CD，Stein EM等。 ivosidenib诱导了新诊断为IDH1突变急性髓样白血病的患者的深层耐用缓解。 血。 2020; 135（7）：463-471。 4。 Pollyea DA，Tallman MS，De Botton S等。 enasidenib是一种突变IDH2蛋白的抑制剂，可引起新诊断的急性髓样白血病的老年患者的持久缓解。 白血病。 2019; 33（11）：2575-2584。 5。 Dinardo CD，Stein EM，De Botton S等。 在IDH1突变的复发或难治性AML中使用ivosidenib持久的恢复。 n Engl J Med。 2018; 378（25）：2386-2398。 6。 Stein EM，Dinardo CD，Pollyea DA等。 在突变体IDH2中复发或难治性急性髓样白血病中的nasidenib 。 血。 2017; 130（6）：722-731。 7。 Kantarjian H，Kadia T，Dinardo C等。 急性髓样白血病：当前的进度和未来方向。 血液癌J. 2021; 11（2）：41。 8。 Gangat N，Johnson I，McCullough K等。 分子预测在治疗急性髓样白血病中对Venetoclax加甲基化剂的反应。ISSA GC，Dinardo CD。急性髓细胞性白血病，具有IDH1和IDH2突变：2021治疗算法。血液癌J.2021; 11（6）：107。2。Dinardo CD，Ravandi F，Agresta S等。特征，临床结果和AML IDH突变的预后意义。am j hematol。2015; 90（8）：732-736。 3。 Roboz GJ，Dinardo CD，Stein EM等。 ivosidenib诱导了新诊断为IDH1突变急性髓样白血病的患者的深层耐用缓解。 血。 2020; 135（7）：463-471。 4。 Pollyea DA，Tallman MS，De Botton S等。 enasidenib是一种突变IDH2蛋白的抑制剂，可引起新诊断的急性髓样白血病的老年患者的持久缓解。 白血病。 2019; 33（11）：2575-2584。 5。 Dinardo CD，Stein EM，De Botton S等。 在IDH1突变的复发或难治性AML中使用ivosidenib持久的恢复。 n Engl J Med。 2018; 378（25）：2386-2398。 6。 Stein EM，Dinardo CD，Pollyea DA等。 在突变体IDH2中复发或难治性急性髓样白血病中的nasidenib 。 血。 2017; 130（6）：722-731。 7。 Kantarjian H，Kadia T，Dinardo C等。 急性髓样白血病：当前的进度和未来方向。 血液癌J. 2021; 11（2）：41。 8。 Gangat N，Johnson I，McCullough K等。 分子预测在治疗急性髓样白血病中对Venetoclax加甲基化剂的反应。2015; 90（8）：732-736。3。Roboz GJ，Dinardo CD，Stein EM等。ivosidenib诱导了新诊断为IDH1突变急性髓样白血病的患者的深层耐用缓解。血。2020; 135（7）：463-471。4。Pollyea DA，Tallman MS，De Botton S等。enasidenib是一种突变IDH2蛋白的抑制剂，可引起新诊断的急性髓样白血病的老年患者的持久缓解。白血病。2019; 33（11）：2575-2584。 5。 Dinardo CD，Stein EM，De Botton S等。 在IDH1突变的复发或难治性AML中使用ivosidenib持久的恢复。 n Engl J Med。 2018; 378（25）：2386-2398。 6。 Stein EM，Dinardo CD，Pollyea DA等。 在突变体IDH2中复发或难治性急性髓样白血病中的nasidenib 。 血。 2017; 130（6）：722-731。 7。 Kantarjian H，Kadia T，Dinardo C等。 急性髓样白血病：当前的进度和未来方向。 血液癌J. 2021; 11（2）：41。 8。 Gangat N，Johnson I，McCullough K等。 分子预测在治疗急性髓样白血病中对Venetoclax加甲基化剂的反应。2019; 33（11）：2575-2584。5。Dinardo CD，Stein EM，De Botton S等。在IDH1突变的复发或难治性AML中使用ivosidenib持久的恢复。n Engl J Med。2018; 378（25）：2386-2398。 6。 Stein EM，Dinardo CD，Pollyea DA等。 在突变体IDH2中复发或难治性急性髓样白血病中的nasidenib 。 血。 2017; 130（6）：722-731。 7。 Kantarjian H，Kadia T，Dinardo C等。 急性髓样白血病：当前的进度和未来方向。 血液癌J. 2021; 11（2）：41。 8。 Gangat N，Johnson I，McCullough K等。 分子预测在治疗急性髓样白血病中对Venetoclax加甲基化剂的反应。2018; 378（25）：2386-2398。6。Stein EM，Dinardo CD，Pollyea DA等。。血。2017; 130（6）：722-731。 7。 Kantarjian H，Kadia T，Dinardo C等。 急性髓样白血病：当前的进度和未来方向。 血液癌J. 2021; 11（2）：41。 8。 Gangat N，Johnson I，McCullough K等。 分子预测在治疗急性髓样白血病中对Venetoclax加甲基化剂的反应。2017; 130（6）：722-731。7。Kantarjian H，Kadia T，Dinardo C等。 急性髓样白血病：当前的进度和未来方向。 血液癌J. 2021; 11（2）：41。 8。 Gangat N，Johnson I，McCullough K等。 分子预测在治疗急性髓样白血病中对Venetoclax加甲基化剂的反应。Kantarjian H，Kadia T，Dinardo C等。急性髓样白血病：当前的进度和未来方向。血液癌J.2021; 11（2）：41。8。Gangat N，Johnson I，McCullough K等。分子预测在治疗急性髓样白血病中对Venetoclax加甲基化剂的反应。血液学。2022; 107（10）：2501-2505。9。Johnson IM，Ilyas R，McCullough K等。 在Venetoclax加次甲基化剂治疗后复发/难治性急性髓样白血病患者的反应和存活率的分子预测指标。 血。 2022; 140（补充1）：3233-3234。 10。 Arber DA，Orazi A，Hasserjian RP等。 髓样肿瘤和急性白血病的国际共识分类：整合形态学，临床和基因组数据。 血。 2022; 140（11）：1200-1228。 11。 Stein EM，Dinardo CD，Fathi AT等。 分子的缓解和反应模式的突变体-IDH2急性髓样白血病患者接受了依西替尼治疗。 血。 2019; 133（7）：676-687。 12。 Choe S，Wang H，Dinardo CD等。 分子机制在IDH1突变剂复发或难治性AML中介导复发后介导复发。 血液副词。 2020; 4（9）：1894-1905。 13。 Wang F，Morita K，Dinardo CD等。 白血病干性和共同发生的突变使急性髓样白血病的IDH抑制剂抗性。 nat Commun。 2021; 12（1）：2607。 14。 Pollyea DA，Dinardo CD，Arellano ML等。 Venetoclax和Azacitidine对急性髓样白血病和IDH1/2突变的治疗患者的影响。 Clin Cancer Res。 2022; 28（13）：2753-2761。 15。 Montesinos P，Recher C，Vives S等。 n Engl J Med。 2022; 386（16）：1519-1531。Johnson IM，Ilyas R，McCullough K等。在Venetoclax加次甲基化剂治疗后复发/难治性急性髓样白血病患者的反应和存活率的分子预测指标。血。2022; 140（补充1）：3233-3234。10。Arber DA，Orazi A，Hasserjian RP等。髓样肿瘤和急性白血病的国际共识分类：整合形态学，临床和基因组数据。血。2022; 140（11）：1200-1228。11。Stein EM，Dinardo CD，Fathi AT等。 分子的缓解和反应模式的突变体-IDH2急性髓样白血病患者接受了依西替尼治疗。 血。 2019; 133（7）：676-687。 12。 Choe S，Wang H，Dinardo CD等。 分子机制在IDH1突变剂复发或难治性AML中介导复发后介导复发。 血液副词。 2020; 4（9）：1894-1905。 13。 Wang F，Morita K，Dinardo CD等。 白血病干性和共同发生的突变使急性髓样白血病的IDH抑制剂抗性。 nat Commun。 2021; 12（1）：2607。 14。 Pollyea DA，Dinardo CD，Arellano ML等。 Venetoclax和Azacitidine对急性髓样白血病和IDH1/2突变的治疗患者的影响。 Clin Cancer Res。 2022; 28（13）：2753-2761。 15。 Montesinos P，Recher C，Vives S等。 n Engl J Med。 2022; 386（16）：1519-1531。Stein EM，Dinardo CD，Fathi AT等。分子的缓解和反应模式的突变体-IDH2急性髓样白血病患者接受了依西替尼治疗。血。2019; 133（7）：676-687。12。Choe S，Wang H，Dinardo CD等。分子机制在IDH1突变剂复发或难治性AML中介导复发后介导复发。血液副词。2020; 4（9）：1894-1905。13。Wang F，Morita K，Dinardo CD等。 白血病干性和共同发生的突变使急性髓样白血病的IDH抑制剂抗性。 nat Commun。 2021; 12（1）：2607。 14。 Pollyea DA，Dinardo CD，Arellano ML等。 Venetoclax和Azacitidine对急性髓样白血病和IDH1/2突变的治疗患者的影响。 Clin Cancer Res。 2022; 28（13）：2753-2761。 15。 Montesinos P，Recher C，Vives S等。 n Engl J Med。 2022; 386（16）：1519-1531。Wang F，Morita K，Dinardo CD等。白血病干性和共同发生的突变使急性髓样白血病的IDH抑制剂抗性。nat Commun。2021; 12（1）：2607。14。Pollyea DA，Dinardo CD，Arellano ML等。Venetoclax和Azacitidine对急性髓样白血病和IDH1/2突变的治疗患者的影响。Clin Cancer Res。 2022; 28（13）：2753-2761。 15。 Montesinos P，Recher C，Vives S等。 n Engl J Med。 2022; 386（16）：1519-1531。Clin Cancer Res。2022; 28（13）：2753-2761。15。Montesinos P，Recher C，Vives S等。 n Engl J Med。 2022; 386（16）：1519-1531。Montesinos P，Recher C，Vives S等。n Engl J Med。2022; 386（16）：1519-1531。ivosidenib和azacitidine在IDH1突变的急性髓样白血病中。16。Lachowiez CA，Loghavi S，Zeng Z等。在IDH1突变的髓样恶性肿瘤中，Ivosidenib与venetoclax的IB/II期研究。血液癌discov。2023; 4（4）：276-293。
医疗政策 - 急性髓样白血病中FLT3，NPM1，CEBPA，IDH1和IDH2变体的基因测试
急性髓样白血病的变体描述/背景急性髓样白血病（AML）AML是一组多样的血液学恶性肿瘤，其特征是骨髓，血液和/或其他组织中髓样爆炸的克隆膨胀。它是成人中最常见的白血病类型，通常与预后不良有关。美国癌症学会估计将在2023年在美国有20,380例新AML病例和11,310例AML死亡。1，AML的诊断和预后，最新的世界卫生组织分类（2022）反映了可以根据基础的细胞遗传学异常（即，在染色体的水平上）进行分类的急性白血病的数量增加，包括染色体水平，包括染色体的属性或分子的属性，即属于属性的属性（即属性属性）。变体）和通过分化而没有定义遗传异常的差异。这些细胞遗传学和分子变化形成了具有诊断，预后和治疗意义的不同临床病理遗传学实体。2常规的细胞遗传学分析（核分型）被认为是对怀疑急性白血病患者诊断评估的强制性组成部分，因为肿瘤的细胞遗传学特征被认为是AML预后最有力的预测指标，并且用于指导当前的现有风险治疗策略。分子变体已被分析为细胞遗传学的亚dibdivide AML进入预后子集。“具有NPM1突变的AML和具有CEBPA突变的AML”作为2022年World Health的类别在AML中，具有预后影响的三个最常见的分子变化是CEBPA的变体，编码转录因子，flt3基因的变体，编码与造血中有关的酪氨酸激酶的受体，以及NPM1基因的变体，编码NPM1基因的变体，编码necode necode necodein in Necodein in npm1 necode necodein in npm1 necode necodein in npm1基因的变体。
Ivosidenib 在 IDH1 突变胆管癌中的应用
迄今为止，化疗难治性胆管癌 (CCA) 患者的治疗选择有限。然而，分子技术的进步最近增加了为多种癌症患者提供分子靶向治疗的机会，并且在 CCA 中也发现了一些可靶向的致癌变异。在这些可能可操作的分子变异中，大约 10-20% 的肝内 CCA (iCCA) 检测到异柠檬酸脱氢酶-1 (IDH1) 突变。IDH1 负责诱导参与各种信号通路的表观遗传变化的致癌代谢物的积累。 Ivosidenib 是第一个 IDH1 抑制剂，与安慰剂相比，它显著改善了化学难治性 IDH1 突变 CCA 患者的无进展生存期 (PFS) (2.7 个月 vs 1.4 个月) 和总生存期 (OS) (10.3 个月 vs 5.1 个月 [调整后的中位 OS])。ivosidenib 组患者的 3 – 4 级 (G) 不良事件 (AE) 和因毒性导致的治疗中断的发生率非常低，并且健康相关生活质量下降幅度明显小于安慰剂组，这促进了患者的依从性和临床医生的信心。在这里，我们回顾了 ivosidenib 在 CCA 患者中的开发情况，并评估了 III 期 ClarIDHy 试验结果的临床影响，该试验导致美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准其用于标准化疗 (CT) 后病情进展的 IDH1 突变 CCA 患者。我们还讨论了已知的原发性和继发性耐药机制，包括其他基因的伴随突变和获得性突变（例如 IDH2 突变）、IDH1 的第二位点突变以及其他通路的增强激活（例如 PI3K/AKT/mTOR 通路）。最后，我们探讨了未来的发展方向，即将 ivosidenib 与其他协同药物（包括标准化疗 (CT)、免疫检查点抑制剂 (ICI) 和 IDH2 抑制剂）结合起来的机会。© 2022 Elsevier Inc. 保留所有权利。
2021; 12(16): 4862-4872。doi: 10.7150/jca.58846 研究论文 外泌体IDH1增强结直肠癌细胞对5-氟尿嘧啶的耐药性
化疗耐药对结直肠癌的临床治疗提出了挑战，亟待解决。异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）是参与葡萄糖代谢的关键酶，介导肿瘤的恶性转化。但IDH1参与结直肠癌细胞增殖和诱导耐药的机制尚不清楚。本研究发现IDH1在人结直肠癌组织中高表达，可以用来指示高级别肿瘤。通过体外基因过表达和敲低研究IDH1是否促进结直肠癌细胞系HCT8的增殖和对5氟尿嘧啶（5FU）的耐药性。进一步研究表明，5FU耐药细胞系HCT8FU分泌含有高水平IDH1蛋白的外泌体，来自5FU耐药细胞的外泌体IDH1增强了5FU敏感细胞的耐药性。代谢分析显示，来自5FU耐药细胞的外泌体促进IDH1介导的NADPH水平下降，这与结直肠癌细胞5FU耐药性的产生有关。因此，外泌体IDH1可能是结直肠癌化疗耐药性的传递者和驱动者，也是潜在的化疗靶点。