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软骨肉瘤的代谢途径和靶点
软骨肉瘤是第二大最常见的原发性骨恶性肿瘤。软骨肉瘤的特征是产生软骨基质，通常对放疗和化疗有抵抗力，总体疗效不佳。因此，人们对确定软骨肉瘤的癌症侵袭性和治疗抵抗性机制有着浓厚的兴趣。软骨肉瘤的代谢改变与表观遗传状态和肿瘤微环境有关，这些改变会导致治疗抵抗。本综述重点介绍软骨肉瘤的代谢变化，以及通过异柠檬酸脱氢酶 1 和 2 (IDH1 和 IDH2)、hedgehog、PI3K-mTOR-AKT 和 SRC 发出信号与组蛋白乙酰化和血管生成之间的关系。此外，还将讨论针对代谢的潜在治疗策略，包括与免疫疗法的潜在协同作用。
分析提供获得的疾病（血液学）
leukemiutringbenmärg/blod mylood面板*（ABL1，ANKRD26，ASXL1，ATRX，BCOR，BCOR，BCORL1，BRAF，CALR，CALR，CBL，CBL，CBL，CBL，CDKN2A，CDKN2A，CEBPA，CEBPA，CEBPA，CSF3R，CSF3R，CSF3R，CUX1，DDX41，DDX41，DNMT3A fbxw7, FLT3, GATA1, GATA2, GNAS, HRAS, Idh1, Idh2, Ikzf1, jak2, jak3, kdm6a, kit, kraas, kmt2a, mpl, myd88, NF1, Notch1 (INKLUSIVE 3´UTR), NPM1, NRAS, PDGFRA, PHF6, PPM1D, Pten, Ptpn11, Rad21, Runx1, Samd9, SAMDL9, Setbp1, SF3B1, SMC1A, SMC3, SRSF2, Stag2, Stat3, Stat5B, Tet2, TP53, U2AF1, WT1, ZRSR2, BTK, plcg2, terc) Div>
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• 由于缺乏有效的体内模型，与人类遗传病相关的非编码变异的功能表征仍然具有挑战性。 • Dual-enSERT-2 是一种强大的基于 CRISPR 的双色荧光报告系统，可快速定量分析活体 G0 第一代转基因小鼠中的增强子等位基因活性。 • Dual-enSERT 可与单细胞转录组学相结合，以细胞分辨率表征变异增强子等位基因活性，揭示与致病增强子失调有关的候选分子通路（例如介导神经胶质瘤形成的 IDH1 增强子变异）。 • TMF 对小鼠受精卵和胚胎进行显微注射和电穿孔，并将其转移到假孕受体小鼠中供 Kvon 实验室使用。
AML 靶向治疗耐药机制
急性髓系白血病 (AML) 的治疗历来依赖于细胞毒性化疗，但现代对 AML 生物学的理解为针对驱动 AML 的分子通路（特别是 FLT3、IDH1/IDH2 和 BCL2）的新疗法铺平了道路。许多此类靶向疗法都是有效的，但反应通常很短暂，耐药性仍然是一个普遍存在的临床问题。了解靶向治疗的耐药机制对于继续改进 AML 治疗至关重要。最近的研究为 AML 逃避靶向抑制的方式提供了新的见解，包括靶向耐药突变、平行分子通路突变和细胞状态的可塑性。在这篇综述中，我们概述了 AML 中常用靶向疗法的耐药机制，并讨论了克服紧迫耐药性问题的想法。
IDH1/2抑制剂单药治疗急性髓样白血病后的反应和存活的分子预测指标痤疮的微生物及其对印度尼西亚抗生素的敏感性：系统评价和荟萃分析
摘要：诸如印度尼西亚之类的炎热和潮湿国家的痤疮痤疮（AV）的患病率更高。皮肤微生物的活性，不仅是痤疮痤疮，也有助于AV的形成。局部和口服抗生素通常处方以治疗AV。随着全球抗菌抗性率的增加，人们担心效率下降。这项研究旨在系统地评估从AV病变中分离出的微生物及其在印度尼西亚的抗生素敏感性。通过PubMed，Embase，Google Scholar和ScienceDirect搜索出版的文章，直到2022年7月，使用三个多字搜索来检索数据。在2001年至2022年之间发表的16项研究被鉴定为使用随机效应模型合并数据。 合并的患病率估计表明，金黄色葡萄球菌，葡萄球菌和金黄色葡萄球菌是印度尼西亚与AV相关的三个常见微生物。 与大环内酯类和克林霉素相比，四环素的电阻率较低，而痤疮梭菌的抗性速率显示出对大环内酯类的抗性速率高达60.1％。 C。痤疮对米诺环素的耐药性显示出增加的趋势，而对强力霉素，克林霉素和大花环的抗性被停滞不前。 高阻力患病率和趋势表示公共卫生的关注。 这项研究的结果要求在印度尼西亚开发抗生素管理计划，这可能会改善痤疮的结果。在2001年至2022年之间发表的16项研究被鉴定为使用随机效应模型合并数据。合并的患病率估计表明，金黄色葡萄球菌，葡萄球菌和金黄色葡萄球菌是印度尼西亚与AV相关的三个常见微生物。四环素的电阻率较低，而痤疮梭菌的抗性速率显示出对大环内酯类的抗性速率高达60.1％。C。痤疮对米诺环素的耐药性显示出增加的趋势，而对强力霉素，克林霉素和大花环的抗性被停滞不前。高阻力患病率和趋势表示公共卫生的关注。这项研究的结果要求在印度尼西亚开发抗生素管理计划，这可能会改善痤疮的结果。
订单 – 分子病理学/免疫组织化学
NGS小组，FFPE融合分析（RNA），FFPE☐结肠（BRAF/KRAS/NRAS/PIK3CA）☐肺（ALK，ROS1和RET）☐CLL突变分析☐肺（BRAF/kras/kras/nras/nras/pik3ca/fuson and eff in nraver/exnaly nrative） IST（BRAF/KIT/PDGFRA- POSIGNA/PAM50☐igh☐黑色素瘤（BRAF/KIT/NRAS/HRAS）（子类别和风险得分）☐TCR☐MTC（BRAF/KRAS/HRAS/HRAS/RET） BRCA2/PIK3CA）☐LOH1P19Q （包括 IDH1/2- ☐ B-ALL ☐ 乳腺（PIK3CA）突变分析），诊断时的 FFPE 母细胞比例：NGS 面板，cfDNA/血浆 ☐ TERT 启动子突变分析 ☐ MRD 随访，☐ 肺（EGFR/KRAS/NRAS/BRAF）（c.1-124C>T / c.1-146C>T）天：
αkg介导的肉碱合成可通过组蛋白乙酰化促进同源重组
GSK864（IDH1I）和DNA破坏特工Olaparib（OLAP）或顺铂（CIS）单独或合并。％，并将其标准化为对照。d）在谷氨酰胺饥饿的条件下培养了指定的CCNE1-低（橙色）和 - 高（紫色）同源细胞，并单独或单独或单独或合并用DNA损害剂Olaparib（OLAP）或顺铂（Cisplatin（Cis）处理。％的细胞，并将其标准化为媒介物对照。e）将IP基因细胞注射到免疫功能低下的雌性小鼠（n = 8/组）中。表达空载体（ev）=橙色的单元格；表达CCNE1（CCNE1）=紫色的细胞。单独或组合使用媒介物，IDH1抑制剂GSK864（IDH1I）和Olaparib（OLAP）处理小鼠。在端点，通过计算腹膜肿瘤结节来计算肿瘤负担。f）仅用IDH1抑制剂GSK864（IDH1I）处理指示的CCNE1高细胞，单独使用DNA破坏药物Olaparib（OLAP）或顺铂（CIS）（CIS）（cis）（黄色）（黄色）（黄色）（黄色），并与细胞渗透性的A kg（绿色）或柠檬酸盐（蓝色）结合使用。％，并将其标准化为对照。g）在谷氨酰胺饥饿条件下培养了指定的CCNE1高细胞，并用DNA损伤剂Olaparib（OLAP）或顺铂（CIS）（CIS）（CIS）（黄色）和可渗透的细胞渗透kg（绿色）处理。％的细胞，并将其标准化为媒介物对照。h）依赖性二氧酶CRISPR KO屏幕的示意图。i）CRISPR KO屏幕的分析。所有图表示平均值±SD。显示为Log2折叠分数（CCNE1 + Olaparib vs. CCNE1）与（EV + Olaparib vs.EV）中的负分数的变化。J）在两个CCNE1高细胞系中5个负富集基因的Venn图。k）用SHGFP（Shcont-紫色）或两个靶向TMLHE的独立shRNA（SHTMLHE＃1-浅蓝色，浅蓝色，SHTMLHE＃2-深蓝色）转导指示的CCNE1高细胞，并用DNA损害剂Olaparib（Olap）用Cell-Cell-clip-carn的dna损害剂处理（la）或l-CARNIT（l-CARNIT）。％的细胞，并将其标准化为媒介物对照。l）单独使用肉碱合成抑制剂（Mildro）或单独使用DNA损伤剂Olaparib（OLAP）（紫色）和组合（黄色）处理指示的CCNE1高细胞。组合处理的细胞用可渗透的细胞A kg（绿色）或L- carnitine（L-Carn; Maroon）补充。％的细胞，并将其标准化为媒介物对照。m）用IDH1抑制剂GSK864（IDH1I）和单独的DNA损伤剂Olaparib（OLAP）（紫色）和组合（黄色）处理指示的CCNE1高细胞。组合处理的细胞用L-肉碱（L-Carn; Maroon）补充。％的细胞，并将其标准化为媒介物对照。n）在谷氨酰胺饥饿条件下（紫色）培养指示的CCNE1-高细胞，并单独用DNA损伤剂Olaparib（OLAP）（黄色）或补充L-Carnitine（L-Carn; Ma-Roon）。％，并将其标准化为对照。**** p <0.005，ns =不显着o）kg是tmlhe和carnitine上游的示意图。（A-D，F）显示的是来自每个等源性细胞系对中至少3个独立实验的代表性数据。（G，K-N）是来自每个等源性细胞系对中2个独立实验的代表性数据。
药理学疗法，以防止同种异体造血干细胞移植后急性髓样白血病复发
复发是同种异性造血干细胞移植（Allo-HSCT）后急性髓样白血病（AML）患者死亡率的主要原因。不良细胞遗传学或分子危险因素以及移植时的难治性疾病或持续性可测量的残留疾病（MRD）与复发风险增加有关。Allo-HSCT后用于AML复发的救助疗法通常仅限于化学疗法，供体淋巴细胞输注和/或第二次移植，并且很少成功。有效的移植后预防性干预高风险AML可能至关重要。最常见，最有前途的方法是使用降压剂的移植后维持或在存在靶标时使用FLT3酪氨酸激酶抑制剂。此外，IDH1/IDH2抑制剂和BCL-2抑制剂与其他策略结合使用，在维护环境中是有希望的方法。在这里，我们总结了当前有关Allo-HSCT后药理学剂的先发和预防性使用的知识，以防止AML复发。
voranigo®（vorasidenib）片剂，用于口服
警告和预防措施中描述的不良反应反应反映了每天口服40 mg的Voranigo暴露于244例星形胶质细胞瘤或少突可胶质瘤患者的疾病进展或无法接受（NCT03343197，n = 14）和Indigo（NCT04164901，n = 167例随机患者，n = 52个跨频患者）。在接受Voranigo的244例患者中，78％暴露了6个月或更长时间，44％暴露了一年以上。在此合并的安全种群中，最常见的（≥15％）不良反应是疲劳（33％），头痛（28％），Covid-19（28％），肌肉骨骼疼痛（24％），腹泻（21％），恶心（20％）和癫痫发作（16％）。在此合并的安全人群中，最常见的（≥2％）3或4级实验室异常增加了ALT（9％），AST增加（4.8％），GGT增加（2.2％）和中性粒细胞降低（2.2％）。
安全性和有效性数据摘要（SSED）
最初的PMA（P160045）ONCOMINE™DX靶标（ODXT）测试于2017年6月22日批准，用于检测可能从FDA批准的三种非小细胞肺癌（NSCLC）中受益的患者的遗传改变。随后，批准了其他PMA补充剂，用于扩展使用ODXT测试的指示，以检测NSCLC患者的肿瘤中的RET融合，以证明第四次治疗指示和鉴定IDH1单核苷酸变体（SNVS）以来的胆管癌（CC）患者是其原始批准的患者。支持先前批准的指示的SSED可以在CDRH网站上找到。当前的面板轨补充剂被提交以扩展使用ODXT测试的适应症，以包括鉴定表皮生长因子受体（EGFR）Exon 20插入的NSCLC患者的伴随诊断指示，这些NSCLC患者可能会受益于目标药物治疗，EXKITION™（Mobocertinib）。II。 使用的指示II。使用的指示