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DNA修复缺陷的癌症协会与整个
癌症中抽象的DNA修复缺陷可能会导致特征性突变模式，例如BRCA1/2的缺乏和PARP抑制剂的疗效预测所示。我们基于全基因组突变模式（包括结构变异，Indels和碱基替代特征）的145个单个DNA损伤反应基因的功能丧失（LOF）训练和评估。我们鉴定了24个基因，它们的缺乏症可以很好地预测，包括BRCA1/2，MSH3/6，TP53和CDK12 LOF变体的预期突变模式。cdk12与串联重复相关，我们在这里证明，这种关联可以准确预测前列腺癌的基因缺乏（接收器操作员特征曲线下的面积= 0.97）。我们的新型关联包括ATRX，IDH1，HERC2，CDKN2A，PTEN和SMARCA4的单或双重LOF变体，并且我们的系统方法产生了预测模型的目录，这可能提供了用于进一步研究和开发治疗的目标，并有助于指导治疗。
对软骨肉瘤进行分子深度表征，以用于当前和未来的靶向治疗
摘要：软骨肉瘤 (CHS) 是异质性的，但总体而言，是第二大最常见的原发性恶性骨肿瘤。尽管在过去几十年中，人们对肿瘤生物学的了解呈指数级增长，但手术切除仍然是治疗这些肿瘤的金标准，而放疗和分化化疗无法充分控制癌症。对 CHS 的深入分子表征揭示了与上皮来源的肿瘤相比的显著差异。从遗传学上讲，CHS 是异质性的，但没有定义 CHS 的特征性突变，然而，IDH1 和 IDH2 突变很常见。血管减少、胶原蛋白、蛋白聚糖和透明质酸的细胞外基质组成为肿瘤抑制免疫细胞创造了机械屏障。相对较低的增殖率、MDR-1 表达和酸性肿瘤微环境进一步限制了 CHS 的治疗选择。 CHS 治疗的未来进展取决于对 CHS 的进一步表征，特别是肿瘤免疫微环境，以便改进和更好地针对性地治疗。
急性髓系白血病的治疗生物标志物
急性髓系白血病 (AML) 在临床和遗传学上是一种异质性疾病，其特征是异常造血祖细胞的克隆扩增。精准医疗的基因组方法已被用于指导针对 AML 患者亚群的靶向治疗，例如，针对 IDH1/2 突变患者使用 IDH 抑制剂，针对 FLT3 突变患者使用 FLT3 抑制剂。虽然针对基因突变的下一代测序已经改善了治疗结果，但由于可操作靶点的普及率低，只有一小部分 AML 患者受益。近年来，采用较新的功能技术进行定量表型分析和患者衍生的化身模型，增强了广义功能精准医疗方法的潜力。然而，功能方法需要对多个变量（例如功能参数、药物暴露时间和药物浓度）进行严格的标准化，以便进行体外预测。在这篇综述中，我们首先总结了用于 AML 治疗的基因组和功能治疗生物标志物，然后总结了与这些方法相关的挑战，最后总结了加强精准医疗实施的未来策略。
糖尿病介导的MALAT1表达诱导胶质母细胞瘤侵略性
长的非编码RNA（LNCRNA）是一类NCRNA，大小超过200个核苷酸，在不同的细胞过程中起多种作用，包括调节许多生物学过程，例如通过抑制蛋白质编码靶基因来调节增殖，侵袭和凋亡（26）。因此，LNCRNA被认为是包括癌症在内的各种疾病中的新型生物标志物和治疗靶标（26）。lncRNA转移相关的肺腺癌转录本（MALAT1）已被证明可以调节IGF-1/ PI3K/ AKT信号传导（28），并与各种癌症类型的恶性转化有关（3）。以前，我们表明了Malat1表达升高是IDH1/2野生型原代GBS总体生存的不利预后因素的重要性（3）。此外，在DM中观察到Malat1的高表达并导致胰岛素抵抗（7）。但是，MALAT1在GB发育中的潜在作用仍需要充分说明。因此，在这项研究中，我们旨在描述GB中MALAT1与DM共存的MALAT1及其对疾病进展的潜在影响。
胆管癌中的 FGFR2 抑制
胆道癌 (BTC) 是仅次于肝细胞癌的第二大常见原发性肝癌，占癌症相关死亡人数的 2%。根据解剖来源，BTC 可分为肝内 (iCCA)、肝门部或远端胆管癌以及胆囊癌。虽然这些解剖学 BTC 亚型的突变谱在很大程度上重叠，但 iCCA 以高频率的 IDH1/2 突变 (10-22%) 和几乎 10-15% 的患者中唯一发生 FGFR2 融合而著称。近年来，FGFR2 融合已成为针对 BTC 的精准肿瘤治疗最有希望的靶点之一，FGFR 抑制剂已在欧洲和美国获批用于治疗晚期、已接受过治疗的 iCCA 患者。虽然非融合变异的治疗潜力仍存在争议，但预计 FGFR2 导向疗法领域将得到进一步快速发展和优化。本综述的范围是概述 iCCA 细胞中的致癌 FGFR 信号，并强调与 FGFR2 变异 iCCA 相关的病理生理学、诊断检测策略以及治疗前景和挑战。
胶质母细胞瘤面具背后的真相
胶质母细胞瘤是最常见的恶性脑肿瘤，其特点是预后不良。它们通常被分为原发性异柠檬酸脱氢酶 1 或 2 (IDH1-2) 野生型 (wt) 胶质母细胞瘤 (GBM) 和继发性 IDH 突变型 GBM，其中 IDH wt GBM 通常与高龄和预后不良有关。最近，遗传分析已与表观遗传学研究相结合，强有力地实现了脑肿瘤（包括 GBM）的分型和亚型，并导致了新的 WHO 2021 分类。GBM 基因组和表观基因组谱影响进化、耐药性和治疗反应。然而，与其他肿瘤不同，精细的 GBM 分析与有限的治疗机会之间存在很大差距。此外，涉及胶质细胞转化的不同致癌基因和肿瘤抑制基因、癌症的异质性以及血脑屏障对药物获取的限制限制了临床进展。本综述将总结在胶质母细胞瘤中发现的更相关的基因变异，并强调它们作为潜在治疗靶点的潜在作用。
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ABL1、ABL2、AKT1、ALK、APC、AR、ARAF、ARID1A、ARID1B、ATM、ATR、ATRX、BAP1、BARD1、BRAF、BRCA1、BRCA2、BRIP1、C11orf65、CCND1、CDH1、CDK12、CDK4、CDKN2A、CDX2、CHEK1、CHEK2、CSF1R、CTNNB1、DDR2、EGFR、ERBB2、ERBB3、ERBB4、ERCC2、ESR1、EZH2、FANCL、FBXW7、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FLT3、FOXA1、FOXL2、GATA3、GNA11、GNAQ、GNAS、HNF1A、HRAS、IDH1、IDH2、INPP4B、 JAK1、JAK2、JAK3、KDM5C、KDM6A、KEAP1、KIT、KRAS、MAP2K1、MAP2K2、MAPK1、MET（外显子 14 跳跃）突变）、MLH1、MPL、MSH2、MSH6、MTOR、MUTYH、MYC、MYCN、MYD88、NF1、NF2、NOTCH1、NPM1、NRAS、NTRK1、NTRK3、PALB2、PBRM1、PDGFRA、PIK3CA、PMS2、POLD1、POLE、PPP2R2A、PTCH1、PTEN、PTPN11、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD54L、RAF1、RB1、RET、RHEB、RHOA、RIT1、ROS1、SETD2、SF3B1、 SMAD4、SMARCB1、SMO、SPOP、SRC、STK11、TERT、TP53、TSC1、TSC2、VHL
基因组异常作为急性髓样白血病的生物标志物和治疗靶标的
摘要：急性髓细胞性白血病（AML）是一种高度异质性恶性肿瘤，其特征是骨髓，外周血和其他组织中髓样茎和祖细胞的克隆膨胀。AML是由诱导造血祖细胞增殖或阻断分化的基因突变或染色体异常而产生的。细胞遗传学前填充和基因突变分析的结合对于适当的诊断，分类，预后和AML治疗至关重要。在本综述中，我们提供了AML基因组异常的摘要，这些异常已成为疾病和治疗靶标的标志。我们讨论了RARA，FLT3，BCL2，IDH1和IDH2的异常，它们作为AML的治疗靶标的显着性，以及各种机制如何引起对当前FDA批准的抑制剂的抗性。我们还讨论了当前的基因组方法的局限性，以便在AML患者的诊断或复发时全面地描绘了激活的信号传导途径，以及结合基因组和功能方法的创新技术如何改善AML中新型治疗靶标的发现。最终目标是为AML患者以及可能患有其他类型的癌症的患者优化个性化医学方法。
Cadth报销建议
一阶段III，双盲，安慰剂对照试验（敏捷; n = 146）表明，ivosidenib与氮杂丁丁（ivosidenib + Azacitidine）结合使用，从而增加了与IDH1 R132突变的新诊断为AML的成年患者，从而使成人患者与非强化化学相关化，从而增加了临床益处。The AGILE trial demonstrated that ivosidenib + azacitidine, when compared with placebo + azacitidine, resulted in statistically significant and clinically meaningful improvements in event-free survival (EFS) (hazard ratio [HR] = 0.33; 95% confidence interval [CI]: 0.16 to 0.69; P = 0.0011) and overall survival (OS) (HR = 0.44; 95％CI：0.27至0.73; p = 0.0005）在中间的随访时间。2年中位随访时间为28.6个月的OS率为53.1％（95％CI：|||| || |||||）和17.4％（95％CI：||| || || ||||）分别为ivosidenib + Azacitidine和chartbo + Azacitidine和Azacitidine群。PERC认为，与安慰剂 +阿扎西替丁相比，伊沃西二尼 +偶氮丁胺的安全性是可管理的，治疗伴随不良事件（TEAES）和3级茶水的发生率相似。PERC讨论了通过Ivosidenib治疗的QT延长和分化综合征的风险，并指出需要进行足够的监测和潜在剂量调整。
癌症
摘要：（1）背景：铁凋亡是一种与细胞凋亡的细胞死亡程序有关，涉及包括癌症在内的许多疾病。新兴证据表明，铁铁作用是癌症治疗的有前途的途径，但是缺乏对铁腐病调节的机械理解和缺乏对螺旋病诱导剂敏感的生物标志物的缺乏，这显着妨碍了基于肥大的疗法的实用性。（2）方法：我们通过将小分子化合物的敏感性（n = 481）与固体癌细胞系的转录组（n = 659）相关联，进行了集成数据集分析，以识别候选药物，并具有诱导肥大症的潜力。通过询问泛溶细胞的转录组数据来审问螺栓诱导剂（n = 7）的药物效应（n = 7）的药物效应来定义可推广的基因信号。 （3）结果：我们第一次报告了诱导泛胞菌和抗抗精神病患者的可推广基因特征的药物化合物的全面鉴定。 我们进一步揭示了小细胞肺癌（SCLC）和异位酸脱氢酶（IDH1 / 2） - 突变剂脑肿瘤显示出促肥力基因签名的富集，这表明SCLC和IDH肿瘤具有独特的脆弱性，对纤毛诱导者的肿瘤具有独特的脆弱性。 最后，我们证明了靶向I类组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）显着增强了肺癌细胞中Erastin引起的肌蛋白（一种诱导甲状腺毒性诱导剂）引起的甲状腺毒细胞死亡，揭示了先前低调的HDAC在甲状腺毒作用调控中的作用不足。可推广的基因信号。（3）结果：我们第一次报告了诱导泛胞菌和抗抗精神病患者的可推广基因特征的药物化合物的全面鉴定。我们进一步揭示了小细胞肺癌（SCLC）和异位酸脱氢酶（IDH1 / 2） - 突变剂脑肿瘤显示出促肥力基因签名的富集，这表明SCLC和IDH肿瘤具有独特的脆弱性，对纤毛诱导者的肿瘤具有独特的脆弱性。最后，我们证明了靶向I类组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）显着增强了肺癌细胞中Erastin引起的肌蛋白（一种诱导甲状腺毒性诱导剂）引起的甲状腺毒细胞死亡，揭示了先前低调的HDAC在甲状腺毒作用调控中的作用不足。（4）结论：我们的工作揭示了调节癌症中铁凋亡的新型药物化合物和基因网络，从而阐明了铁凋亡的机制，并可能促进生物标志物引导的基于铁毒性治疗的层。