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软骨肉瘤的代谢途径和靶点
软骨肉瘤是第二大最常见的原发性骨恶性肿瘤。软骨肉瘤的特征是产生软骨基质，通常对放疗和化疗有抵抗力，总体疗效不佳。因此，人们对确定软骨肉瘤的癌症侵袭性和治疗抵抗性机制有着浓厚的兴趣。软骨肉瘤的代谢改变与表观遗传状态和肿瘤微环境有关，这些改变会导致治疗抵抗。本综述重点介绍软骨肉瘤的代谢变化，以及通过异柠檬酸脱氢酶 1 和 2 (IDH1 和 IDH2)、hedgehog、PI3K-mTOR-AKT 和 SRC 发出信号与组蛋白乙酰化和血管生成之间的关系。此外，还将讨论针对代谢的潜在治疗策略，包括与免疫疗法的潜在协同作用。
分析提供获得的疾病（血液学）
leukemiutringbenmärg/blod mylood面板*（ABL1，ANKRD26，ASXL1，ATRX，BCOR，BCOR，BCORL1，BRAF，CALR，CALR，CBL，CBL，CBL，CBL，CDKN2A，CDKN2A，CEBPA，CEBPA，CEBPA，CSF3R，CSF3R，CSF3R，CUX1，DDX41，DDX41，DNMT3A fbxw7, FLT3, GATA1, GATA2, GNAS, HRAS, Idh1, Idh2, Ikzf1, jak2, jak3, kdm6a, kit, kraas, kmt2a, mpl, myd88, NF1, Notch1 (INKLUSIVE 3´UTR), NPM1, NRAS, PDGFRA, PHF6, PPM1D, Pten, Ptpn11, Rad21, Runx1, Samd9, SAMDL9, Setbp1, SF3B1, SMC1A, SMC3, SRSF2, Stag2, Stat3, Stat5B, Tet2, TP53, U2AF1, WT1, ZRSR2, BTK, plcg2, terc) Div>
IDH1/2抑制剂单药治疗急性髓样白血病后的反应和存活的分子预测指标 痤疮的微生物及其对印度尼西亚抗生素的敏感性：系统评价和荟萃分析
1。ISSA GC，Dinardo CD。 急性髓细胞性白血病，具有IDH1和IDH2突变：2021治疗算法。 血液癌J. 2021; 11（6）：107。 2。 Dinardo CD，Ravandi F，Agresta S等。 特征，临床结果和AML IDH突变的预后意义。 am j hematol。 2015; 90（8）：732-736。 3。 Roboz GJ，Dinardo CD，Stein EM等。 ivosidenib诱导了新诊断为IDH1突变急性髓样白血病的患者的深层耐用缓解。 血。 2020; 135（7）：463-471。 4。 Pollyea DA，Tallman MS，De Botton S等。 enasidenib是一种突变IDH2蛋白的抑制剂，可引起新诊断的急性髓样白血病的老年患者的持久缓解。 白血病。 2019; 33（11）：2575-2584。 5。 Dinardo CD，Stein EM，De Botton S等。 在IDH1突变的复发或难治性AML中使用ivosidenib持久的恢复。 n Engl J Med。 2018; 378（25）：2386-2398。 6。 Stein EM，Dinardo CD，Pollyea DA等。 在突变体IDH2中复发或难治性急性髓样白血病中的nasidenib 。 血。 2017; 130（6）：722-731。 7。 Kantarjian H，Kadia T，Dinardo C等。 急性髓样白血病：当前的进度和未来方向。 血液癌J. 2021; 11（2）：41。 8。 Gangat N，Johnson I，McCullough K等。 分子预测在治疗急性髓样白血病中对Venetoclax加甲基化剂的反应。ISSA GC，Dinardo CD。急性髓细胞性白血病，具有IDH1和IDH2突变：2021治疗算法。血液癌J.2021; 11（6）：107。2。Dinardo CD，Ravandi F，Agresta S等。特征，临床结果和AML IDH突变的预后意义。am j hematol。2015; 90（8）：732-736。 3。 Roboz GJ，Dinardo CD，Stein EM等。 ivosidenib诱导了新诊断为IDH1突变急性髓样白血病的患者的深层耐用缓解。 血。 2020; 135（7）：463-471。 4。 Pollyea DA，Tallman MS，De Botton S等。 enasidenib是一种突变IDH2蛋白的抑制剂，可引起新诊断的急性髓样白血病的老年患者的持久缓解。 白血病。 2019; 33（11）：2575-2584。 5。 Dinardo CD，Stein EM，De Botton S等。 在IDH1突变的复发或难治性AML中使用ivosidenib持久的恢复。 n Engl J Med。 2018; 378（25）：2386-2398。 6。 Stein EM，Dinardo CD，Pollyea DA等。 在突变体IDH2中复发或难治性急性髓样白血病中的nasidenib 。 血。 2017; 130（6）：722-731。 7。 Kantarjian H，Kadia T，Dinardo C等。 急性髓样白血病：当前的进度和未来方向。 血液癌J. 2021; 11（2）：41。 8。 Gangat N，Johnson I，McCullough K等。 分子预测在治疗急性髓样白血病中对Venetoclax加甲基化剂的反应。2015; 90（8）：732-736。3。Roboz GJ，Dinardo CD，Stein EM等。ivosidenib诱导了新诊断为IDH1突变急性髓样白血病的患者的深层耐用缓解。血。2020; 135（7）：463-471。4。Pollyea DA，Tallman MS，De Botton S等。enasidenib是一种突变IDH2蛋白的抑制剂，可引起新诊断的急性髓样白血病的老年患者的持久缓解。白血病。2019; 33（11）：2575-2584。 5。 Dinardo CD，Stein EM，De Botton S等。 在IDH1突变的复发或难治性AML中使用ivosidenib持久的恢复。 n Engl J Med。 2018; 378（25）：2386-2398。 6。 Stein EM，Dinardo CD，Pollyea DA等。 在突变体IDH2中复发或难治性急性髓样白血病中的nasidenib 。 血。 2017; 130（6）：722-731。 7。 Kantarjian H，Kadia T，Dinardo C等。 急性髓样白血病：当前的进度和未来方向。 血液癌J. 2021; 11（2）：41。 8。 Gangat N，Johnson I，McCullough K等。 分子预测在治疗急性髓样白血病中对Venetoclax加甲基化剂的反应。2019; 33（11）：2575-2584。5。Dinardo CD，Stein EM，De Botton S等。在IDH1突变的复发或难治性AML中使用ivosidenib持久的恢复。n Engl J Med。2018; 378（25）：2386-2398。 6。 Stein EM，Dinardo CD，Pollyea DA等。 在突变体IDH2中复发或难治性急性髓样白血病中的nasidenib 。 血。 2017; 130（6）：722-731。 7。 Kantarjian H，Kadia T，Dinardo C等。 急性髓样白血病：当前的进度和未来方向。 血液癌J. 2021; 11（2）：41。 8。 Gangat N，Johnson I，McCullough K等。 分子预测在治疗急性髓样白血病中对Venetoclax加甲基化剂的反应。2018; 378（25）：2386-2398。6。Stein EM，Dinardo CD，Pollyea DA等。。血。2017; 130（6）：722-731。 7。 Kantarjian H，Kadia T，Dinardo C等。 急性髓样白血病：当前的进度和未来方向。 血液癌J. 2021; 11（2）：41。 8。 Gangat N，Johnson I，McCullough K等。 分子预测在治疗急性髓样白血病中对Venetoclax加甲基化剂的反应。2017; 130（6）：722-731。7。Kantarjian H，Kadia T，Dinardo C等。 急性髓样白血病：当前的进度和未来方向。 血液癌J. 2021; 11（2）：41。 8。 Gangat N，Johnson I，McCullough K等。 分子预测在治疗急性髓样白血病中对Venetoclax加甲基化剂的反应。Kantarjian H，Kadia T，Dinardo C等。急性髓样白血病：当前的进度和未来方向。血液癌J.2021; 11（2）：41。8。Gangat N，Johnson I，McCullough K等。分子预测在治疗急性髓样白血病中对Venetoclax加甲基化剂的反应。血液学。2022; 107（10）：2501-2505。9。Johnson IM，Ilyas R，McCullough K等。 在Venetoclax加次甲基化剂治疗后复发/难治性急性髓样白血病患者的反应和存活率的分子预测指标。 血。 2022; 140（补充1）：3233-3234。 10。 Arber DA，Orazi A，Hasserjian RP等。 髓样肿瘤和急性白血病的国际共识分类：整合形态学，临床和基因组数据。 血。 2022; 140（11）：1200-1228。 11。 Stein EM，Dinardo CD，Fathi AT等。 分子的缓解和反应模式的突变体-IDH2急性髓样白血病患者接受了依西替尼治疗。 血。 2019; 133（7）：676-687。 12。 Choe S，Wang H，Dinardo CD等。 分子机制在IDH1突变剂复发或难治性AML中介导复发后介导复发。 血液副词。 2020; 4（9）：1894-1905。 13。 Wang F，Morita K，Dinardo CD等。 白血病干性和共同发生的突变使急性髓样白血病的IDH抑制剂抗性。 nat Commun。 2021; 12（1）：2607。 14。 Pollyea DA，Dinardo CD，Arellano ML等。 Venetoclax和Azacitidine对急性髓样白血病和IDH1/2突变的治疗患者的影响。 Clin Cancer Res。 2022; 28（13）：2753-2761。 15。 Montesinos P，Recher C，Vives S等。 n Engl J Med。 2022; 386（16）：1519-1531。Johnson IM，Ilyas R，McCullough K等。在Venetoclax加次甲基化剂治疗后复发/难治性急性髓样白血病患者的反应和存活率的分子预测指标。血。2022; 140（补充1）：3233-3234。10。Arber DA，Orazi A，Hasserjian RP等。髓样肿瘤和急性白血病的国际共识分类：整合形态学，临床和基因组数据。血。2022; 140（11）：1200-1228。11。Stein EM，Dinardo CD，Fathi AT等。 分子的缓解和反应模式的突变体-IDH2急性髓样白血病患者接受了依西替尼治疗。 血。 2019; 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Ivosidenib 在 IDH1 突变胆管癌中的应用
迄今为止，化疗难治性胆管癌 (CCA) 患者的治疗选择有限。然而，分子技术的进步最近增加了为多种癌症患者提供分子靶向治疗的机会，并且在 CCA 中也发现了一些可靶向的致癌变异。在这些可能可操作的分子变异中，大约 10-20% 的肝内 CCA (iCCA) 检测到异柠檬酸脱氢酶-1 (IDH1) 突变。IDH1 负责诱导参与各种信号通路的表观遗传变化的致癌代谢物的积累。 Ivosidenib 是第一个 IDH1 抑制剂，与安慰剂相比，它显著改善了化学难治性 IDH1 突变 CCA 患者的无进展生存期 (PFS) (2.7 个月 vs 1.4 个月) 和总生存期 (OS) (10.3 个月 vs 5.1 个月 [调整后的中位 OS])。ivosidenib 组患者的 3 – 4 级 (G) 不良事件 (AE) 和因毒性导致的治疗中断的发生率非常低，并且健康相关生活质量下降幅度明显小于安慰剂组，这促进了患者的依从性和临床医生的信心。在这里，我们回顾了 ivosidenib 在 CCA 患者中的开发情况，并评估了 III 期 ClarIDHy 试验结果的临床影响，该试验导致美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准其用于标准化疗 (CT) 后病情进展的 IDH1 突变 CCA 患者。我们还讨论了已知的原发性和继发性耐药机制，包括其他基因的伴随突变和获得性突变（例如 IDH2 突变）、IDH1 的第二位点突变以及其他通路的增强激活（例如 PI3K/AKT/mTOR 通路）。最后，我们探讨了未来的发展方向，即将 ivosidenib 与其他协同药物（包括标准化疗 (CT)、免疫检查点抑制剂 (ICI) 和 IDH2 抑制剂）结合起来的机会。© 2022 Elsevier Inc. 保留所有权利。
有效的血脑屏障突变突变体IDH1抑制剂可在患者来源的正常异常转移模型中抑制使用IDH1突变的胶质母细胞瘤的生长
神经胶质瘤根据组织病的标准分类为WHO级I级I-IV。尽管I级肿瘤是良性的，但II级和III级肿瘤是恶性的，并且可以发展为最高级。即使在多模式治疗（包括手术，放疗和辅助化疗）（1-3）的多模式治疗后，IV级肿瘤（GBMS）的中位生存期也仅约16个月（1-3）。因此，迫切需要新型靶向疗法的开发。杂合突变，包括急性髓性白血病（AML），血管免疫细胞淋巴瘤，软骨瘤和胆管癌（4-7）。这些突变也发生在大部分II级–III级星形胶质细胞瘤和少突endrogliomas（53 - 83％）和次级GBM（54％；参考文献。8，9）。IDH1 ARG132（R132）密码子中的错义突变引起单个氨基酸取代，最常见于组氨酸（H），也是半胱氨酸（C），丝氨酸（S），甘氨酸（G），Leucine（k），lecine（k）和Isolecoine（I）。在神经胶质瘤中，最常见的突变是IDH1R132H，该突变约为所有IDH突变的90％，而很少检测到IDH2突变，与AML不同（4.4％；参考；参考。1，9）。野生型IDH是使用nADPÞ将异晶酸酯转换为-Ketogoglutarate（A -kg）的酶，而IDH1和IDH2分别位于细胞质和线粒体中。突变体IDH催化A-kg转换为oncometabolite 2-羟基谷物酸盐（2-HG;ref。11 - 16）。 在临床前广泛分析了突变体IDH在肿瘤发生中的作用11 - 16）。在临床前广泛分析了突变体IDH在肿瘤发生中的作用10），竞争性地抑制-kg - 依赖性双氧酶，包括表观遗传调节剂（十个易位和组蛋白脱甲基酶）等（EGL九种同源物和胶原蛋白蛋白蛋白蛋白蛋白蛋白酶和胶原蛋白4-羟基酶；参考；参考。2-Hg的抑制作用导致CpG岛和组蛋白甲基化的异常DNA甲基化（11-13，17）以及缺氧诱导因子1 A的稳定，从而促进了肿瘤发生（18）。
AML 靶向治疗耐药机制
急性髓系白血病 (AML) 的治疗历来依赖于细胞毒性化疗，但现代对 AML 生物学的理解为针对驱动 AML 的分子通路（特别是 FLT3、IDH1/IDH2 和 BCL2）的新疗法铺平了道路。许多此类靶向疗法都是有效的，但反应通常很短暂，耐药性仍然是一个普遍存在的临床问题。了解靶向治疗的耐药机制对于继续改进 AML 治疗至关重要。最近的研究为 AML 逃避靶向抑制的方式提供了新的见解，包括靶向耐药突变、平行分子通路突变和细胞状态的可塑性。在这篇综述中，我们概述了 AML 中常用靶向疗法的耐药机制，并讨论了克服紧迫耐药性问题的想法。
循环肿瘤代谢物 2-羟基戊二酸作为异柠檬酸脱氢酶 (IDH1/2) 突变胆管癌的潜在生物标志物
胆管癌 (CCA) 是一组预后较差的异质性肝胆肿瘤。晚期 CCA 传统上根据解剖位置细分为肝内胆管癌 (iCCA) 和肝外胆管癌 (eCCA)。最近，基因组学的进展部分揭示了 CCA 复杂的分子图景，为新的治疗机会提供了新的见解，并为 40% - 55% 的 CCA 患者开启了精准肿瘤学时代 (1)。在这些推定可采取行动的改变中，15% 的 iCCA 和 < 5% 的 eCCA (2 - 4) 中检测到异柠檬酸脱氢酶 (IDH1/2) 基因突变。 IDH1/2 突变也见于其他癌症，包括低级别胶质瘤 (80%)、急性髓性白血病 (20%) 和中心性软骨肉瘤 (80%) (5, 6)。大多数 IDH1 和 IDH2 点突变分别发生在残基精氨酸 132 (R132) 或 172 (R172)。IDH 是三羧酸循环中催化异柠檬酸脱羧的必需酶
使用DNA甲基化进行急性髓细胞性白血病
欧洲白血病（ELN）的诊断和管理建议都使用细胞遗传学和遗传信息将AML分类为不同的亚型[1]。通过细胞遗传学信息的亚型，约有49％的AML患者在核遗传学上是N ormal（CN-AML）。该组代表具有非常广泛的临床结果的患者，而CN-AML患者的总体风险水平是“中间”。目前，遗传变异是进一步超过CN-AML患者的唯一标记。基本基因的某些突变，例如FLT3-ITD，CEBPA，NPM1和IDH2，可以表明CN-AML的预后不同。但是，仍然有大约36％的CN-AML患者没有明显的突变[2]。此外，在某些CN-AML患者中，遗传突变的有效性可能很低（图1A）。整体等位基因负担与白血病的空闲时间没有显着相关，因为Epiallele的负担确实[3]。包括DNA修饰在内的新型标记层可以提供其他信息来对CN-AML患者进行分类[3]。
药理学疗法，以防止同种异体造血干细胞移植后急性髓样白血病复发
复发是同种异性造血干细胞移植（Allo-HSCT）后急性髓样白血病（AML）患者死亡率的主要原因。不良细胞遗传学或分子危险因素以及移植时的难治性疾病或持续性可测量的残留疾病（MRD）与复发风险增加有关。Allo-HSCT后用于AML复发的救助疗法通常仅限于化学疗法，供体淋巴细胞输注和/或第二次移植，并且很少成功。有效的移植后预防性干预高风险AML可能至关重要。最常见，最有前途的方法是使用降压剂的移植后维持或在存在靶标时使用FLT3酪氨酸激酶抑制剂。此外，IDH1/IDH2抑制剂和BCL-2抑制剂与其他策略结合使用，在维护环境中是有希望的方法。在这里，我们总结了当前有关Allo-HSCT后药理学剂的先发和预防性使用的知识，以防止AML复发。
voranigo®（vorasidenib）片剂，用于口服
警告和预防措施中描述的不良反应反应反映了每天口服40 mg的Voranigo暴露于244例星形胶质细胞瘤或少突可胶质瘤患者的疾病进展或无法接受（NCT03343197，n = 14）和Indigo（NCT04164901，n = 167例随机患者，n = 52个跨频患者）。在接受Voranigo的244例患者中，78％暴露了6个月或更长时间，44％暴露了一年以上。在此合并的安全种群中，最常见的（≥15％）不良反应是疲劳（33％），头痛（28％），Covid-19（28％），肌肉骨骼疼痛（24％），腹泻（21％），恶心（20％）和癫痫发作（16％）。在此合并的安全人群中，最常见的（≥2％）3或4级实验室异常增加了ALT（9％），AST增加（4.8％），GGT增加（2.2％）和中性粒细胞降低（2.2％）。