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SP140抗性途径调节干扰素mRNA稳定性和抗病毒免疫
SP140抗拒途径调节干涉mRNA稳定性和抗病毒免疫力Kristen C. Witt 1,2，Adam Dziulko 3，Joohyun An 1,2 An 1,2，Ophelia Vosshall Lee 1,2，Grace Liu 1,2 Kotov 1,2 , Preethy Abraham 1,2 , Angus Y. Lee 5 , Harmandeep Dhaliwal 5 , Laurent Coscoy 1,2 , Britt Glaunsinger 2,6,7 , Edward B. Chuong 3 , Russell E. Vance 1,2,5,6 1 Division of Immunology and Molecular Medicine, University of California, Berkeley, CA, USA 2 Department of Molecular and Cell Biology, University of美国加利福尼亚州加利福尼亚州，加利福尼亚州，美国3分子，细胞和发育生物学和生物露台研究所，科罗拉多大学科罗拉多大学博尔德大学，美国科罗拉多州科罗拉多州科罗拉多大学，美国4个国家癌症研究所，美国医学博士弗雷德里克，美国马里兰州弗雷德里克，美国医学博士，美国5个癌症研究实验室5 ＆Microbial Biology，加利福尼亚大学，加利福尼亚州伯克利分校，美国摘要I型干扰素（IFN-IS）对于抗病毒免疫至关重要，但必须严格调节。保守的转录阻遏物SP140通过未知机制抑制干扰素β（IFNB1）表达。我们发现，SP140不抑制IFNB1转录，而是通过直接抑制先前未表征的调节剂的表达来对IFNB1 mRNA稳定性进行负调节，我们称之为抗性（通过稳定转录物的稳定，先前被称为Annexin-2受体的稳定剂的抑制剂）。sp140位于核体内，点状结构在沉默的DNA病毒基因表达中起着重要作用。抵抗通过抵消由RNA结合蛋白的Tristetraprolin（TTP）家族介导的IFNB1 mRNA不稳定的IFNB1 mRNA稳定性，而CCR4-not-not not not notylase络合物则介导。与该观察结果一致，我们发现SP140抑制了Gammaherpesvirus MHV68的复制。SP140的抗病毒活性与调节IFNB1的能力无关。我们的结果为SP140建立了双重抗病毒和干扰素调节功能，并确定SP140抗性途径是IFNB1 mRNA稳定性的新调节剂。引言I型干扰素（IFN-IS）是细胞因子，在抗病毒免疫，自身免疫性和癌症1-3中起着核心作用。IFN-IS包括IFNB1和许多IFNA和其他同工型，它们通过IFNα受体（IFNAR）发出信号，以诱导数百个反感染3,4的干扰素刺激基因（ISGS）。 详细列举了导致IFNB1诱导的途径5,6。 然而，尽管长期以来，IFNB1 mRNA在细胞7中迅速翻转，但对控制IFNB1 mRNA稳定性的途径知之甚少。 这是令人惊讶的，因为mRNA更新是许多其他细胞因子8,9的关键调节点。 此外，大量证据表明，IFN-I负调节的重要性，因为过度的IFN-I可以驱动自身免疫性10，并且对细菌感染的敏感性6。IFN-IS包括IFNB1和许多IFNA和其他同工型，它们通过IFNα受体（IFNAR）发出信号，以诱导数百个反感染3,4的干扰素刺激基因（ISGS）。详细列举了导致IFNB1诱导的途径5,6。然而，尽管长期以来，IFNB1 mRNA在细胞7中迅速翻转，但对控制IFNB1 mRNA稳定性的途径知之甚少。这是令人惊讶的，因为mRNA更新是许多其他细胞因子8,9的关键调节点。此外，大量证据表明，IFN-I负调节的重要性，因为过度的IFN-I可以驱动自身免疫性10，并且对细菌感染的敏感性6。
RNF138通过抑制IRF3激活来下调抗病毒先天免疫 对Monkeypox（MPOX）病毒抗原免疫的血清监管
摘要：一种病毒感染激活转录因子IRF3和NF-κB，它们协同诱导I型干扰素（IFNS）。在这里，我们将E3泛素连接酶RNF138鉴定为病毒触发的IRF3激活和IFN-β诱导的重要负调节剂。RNF138的过表达抑制了病毒诱导的IRF3激活和IFNB1基因的转录，而RNF138的敲除促进了病毒诱导的IRF3的激活和IFNB1基因的转录。我们进一步发现，RNF138促进了PTEN的泛素化，随后抑制了PTEN与IRF3的相互作用，这对于PTEN介导的IRF3的核易位至关重要，从而抑制IRF3进口到核中。我们的发现表明，RNF138通过抑制PTEN与IRF3的相互作用来负调节病毒触发的信号传导，这些数据为细胞抗病毒反应的分子机制提供了新的见解。
非人类灵长类动物、食蟹猴对含血凝素抗原和聚（I：C）佐剂的舌下流感疫苗的免疫反应中的分子事件
摘要：舌下疫苗具有诱导粘膜免疫以预防呼吸道病毒（包括严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 和流感）的益处，同时还可以实现无针自我给药。在之前的研究中，通过将重组 CoV-2 刺突蛋白受体结合域抗原与双链 RNA Poly(I:C) 佐剂相结合，创建了一种舌下 SARS-CoV-2 疫苗。这种疫苗在非人类灵长类动物食蟹猴身上进行了测试。本研究检查了含有血凝素 (HA) 抗原和 Poly(I:C) 佐剂的舌下流感疫苗引起的免疫和炎症反应，并评估了该疫苗在非人类灵长类动物中的安全性。含聚肌氨酸：胞苷酸佐剂的舌下疫苗可诱导粘膜和全身免疫。具体而言，舌下疫苗在唾液和鼻冲洗液中产生 HA 特异性分泌型 IgA 抗体，在血液中检测到 HA 特异性 IgA 和 IgG。根据血液检测结果和血浆 C 反应蛋白水平判断，这种疫苗似乎是安全的。值得注意的是，舌下疫苗接种既不会增加血液中炎症相关细胞因子（IFN-alpha、IFN-gamma 和 IL-17）的产生，也不会上调白细胞中促炎细胞因子（IL12A、IL12B、IFNA1、IFNB1、CD69 和颗粒酶 B）的基因表达。此外，DNA微阵列分析显示，舌下疫苗接种引起食蟹猴免疫相关反应相关基因表达变化的增强和抑制。因此，含Poly(I:C)佐剂的舌下疫苗是安全的，并且创造了增强和抑制免疫相关反应的平衡状态。