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IGFBP3 通过调节晚期前列腺癌中的 EGFR 信号传导来促进对 Olaparib 的耐药性
摘要 奥拉帕尼是一种开创性的 PARP 抑制剂 (PARPi)，被批准用于治疗存在 DNA 修复缺陷的去势抵抗性前列腺癌 (CRPC) 肿瘤，但已有临床耐药记录。为了研究获得性耐药性，我们通过对 LNCaP 和 C4-2B 细胞系进行长期奥拉帕尼治疗，开发了奥拉帕尼耐药 (OlapR) 细胞系。在这里，我们发现 IGFBP3 在奥拉帕尼耐药的获得性 (OlapR) 和内在性 (Rv1) 模型中高度表达。我们表明 IGFBP3 表达通过激活 EGFR 和 DNA-PKcs 增强 DNA 修复能力，从而促进奥拉帕尼耐药性。IGFBP3 耗竭通过促进 DNA 损伤积累，随后在耐药模型中促进细胞死亡，从而增强奥拉帕尼的疗效。从机制上看，我们表明，沉默 IGFBP3 或 EGFR 表达会降低细胞活力，并使 OlapR 细胞对 Olaparib 治疗重新敏感。通过吉非替尼抑制 EGFR 可抑制 OlapR 细胞的生长并提高 Olaparib 敏感性，从而模拟 IGFBP3 抑制。总之，我们的结果强调 IGFBP3 和 EGFR 是 Olaparib 耐药性的关键介质。
原创研究基因编辑和RNA结合蛋白IGF2BP2/IMP2的小分子抑制剂展现出作为抗癌药物靶点的潜力
背景：RNA 结合蛋白 IGF2BP2/IMP2/VICKZ2/p62 是一种癌胚蛋白，在几种癌症实体中过表达。利用 IMP2 敲除的结肠直肠癌细胞，我们可以展示 IMP2 在几种癌症特征中的重要作用。本研究旨在从功能上表征肺癌（A549、LLC1）和肝细胞癌（HepG2、Huh7）细胞系中的 IMP2，以评估其作为这些癌症实体的潜在靶点的作用。方法：通过 CRISPR/Cas9 及其变体方法主要编辑产生 IMP2 敲除；通过下一代测序验证两种单向导 RNA（sgRNA）的编辑效率。我们研究了 IMP2 敲除对细胞增殖、菌落形成和迁移的影响，并采用了 IMP2 的小分子抑制剂。结果：尽管多次尝试，但无法在 A549 和 Huh7 细胞中产生 IMP2 双等位基因敲除。两种 sgRNA 均表现出良好的编辑效率。然而，编辑后的细胞失去了增殖能力。使用 CRISPR/Cas9 在 LLC1 细胞中生成 IMP2 双等位基因敲除的尝试取得了成功。IMP2 的单等位基因敲除细胞系显示 2D 细胞增殖减少和迁移减少。在 3D 培养中，观察到形态从紧凑的球体变为松散的聚集体，并且 IMP2 敲除的集落形成能力明显降低，这种效果与先前发现的 IMP2 抑制剂化合物相似，也显示出对集落形成的抑制作用。结论：我们的体外靶标验证支持 IMP2 对几种癌症实体中的肿瘤细胞增殖、迁移和集落形成至关重要。
人工智能在心脏病学中的使用：文献评论
今天是这些患者死亡的第二大最常见原因。因此，有必要评估疾病控制是否还对应于对这些患者的更好代谢控制，从而导致较低的心血管风险和较低的死亡率。评估IGF-1水平对在医学专业中心接受治疗的杂血球患者脂质和血糖特征的影响。这是一项基于2019年8月至2020年6月的帕拉医学专业中心内分泌服务的医疗记录的探索性分析，这是一项流行病学，横断面和描述性研究。通过比较第一次也是最后一次咨询中的肢端肥大活动，发现疾病控制的增加从22.2％增加到71.1％。关于血糖特征，在第一次评估中，糖尿病性肢端肿瘤患者的血糖在统计上高于非糖尿病患者（平均±DP：135.8±59.4 vs 95.1±15.2; p <0.001），在最后（平均值：98.6±DP：98.6±13.2 vs 84.0±0.00±dp：p <0.001）;在观察糖尿病性巨肿的患者时，IGF-1显着下降（平均±dp：480.9±250.5 vs 189.5±91.5，p <0.001）和IGF-1（平均±dp：1.8±1.0±1.0±1.0 vs 1.0±0.6，p <0.6，p <0.001）。It was possible to observe, comparing the laboratory parameters between the first and last assessment, which in the end -controlled acromegaly (n = 13), there was a decrease in total cholesterol levels (average ± dp: 179.3 ± 30.0 vs 155.9 ± 28.8; p = 0.018) and, significant increase in HDL (average ± dp: 46.8 ± 14.3 vs 53.3±7.9; p = 0.048）。It was possible to observe, comparing the laboratory parameters between the first and last assessment, which in the end -controlled acromegaly (n = 13), there was a decrease in total cholesterol levels (average ± dp: 179.3 ± 30.0 vs 155.9 ± 28.8; p = 0.018) and, significant increase in HDL (average ± dp: 46.8 ± 14.3 vs 53.3±7.9; p = 0.048）。对于末端控制的肢端肥大症患者（n = 32），HDL水平显着增加（平均±DP：46.3±26.0 vs 58.0±24.2; P = 0.003），IGF-1，GH，GH，GH，总胆固醇，LDL，LDL和TG水平降低。这些结果表明，大多数肢压研究通过降低IGF-1水平来控制该疾病，从而表现出其治疗性能的成功。同时，大多数还具有提高的葡萄糖水平，糖化血红蛋白，总胆固醇和HDL。这表明控制疾病活动是降低这些患者心血管风险的最重要干预措施之一。关键字：肢端肥大，IGF-1，脂质，血糖，心血管风险。抽象的杂技是一种阴险和罕见的疾病，与高死亡率有关，这是由于生长激素（GH）的病理自主性超生产以及随后胰岛素样生长因子1（IGF-1）水平的增加而引起的。这些激素的慢性过度分泌会引起各种代谢改变，包括脂解，动脉粥样硬化过程，高胰岛素血症，葡萄糖神经发生和外周胰岛素抵抗。这些脂质和葡萄糖代谢的改变与肢压患者心血管事件的风险增加有关，目前是这些患者死亡率的第二大最常见原因。因此，有必要进行控制，控制该疾病是否还会收集更好的代谢控制，从而导致较低的心血管风险和较低的死亡率。评估IGF-1水平对医学专业中心治疗的肢压患者脂质和血糖特征的影响。这是一项基于2019年8月至2020年6月对帕拉医学专业中心内分泌服务的医学记录的探索性分析，这是一项流行病学，横断面和描述性研究。在第一次也是最后一次咨询中比较肢端肥大的活性时，发现疾病控制的增加从22.2％增加到71.1％。至于血糖特征，在第一次评估时，糖尿病性毒素患者的血糖在统计学上高于非糖尿病患者的血糖高于非糖尿病患者的血糖（平均值±59.4 vs 95.1±15.2; p <0.001）和最后（平均值±SD：135.8±59.4 vs 95.1±15.2; p <0.001）和最后（平均值±SD：±SD：98.6.6±13.2 vs：98.6±13.2 vs vs n 0.00）;当我们研究糖尿病性肢瘤患者时，IGF-1水平显着下降（平均值±SD：480.9±250.5
靶向 IGF1R 信号通过抑制食管鳞状细胞癌中的脯氨酸和精氨酸代谢增强顺铂的敏感性
与非癌组织相比，IGF1R 的差异具有统计学意义（图 1A）。同时，通过 RNA 序列也发现我们的 OSCC 患者组织中 MET 和 IGF1R 过度表达（图 1B 左）。为了进一步分析模拟缺氧（1%）条件下失调的 RTK，我们最初考虑选择对化疗具有最大耐药性的 OSCC 细胞系。最近的研究结果表明，KYSE150 对 DDP 的药物敏感性最低 [18]。因此，我们在低氧条件下检查了不同细胞系中 DDP 的 IC50，发现确实如此（图 S1A）。选择 IC50 值最高的 KYSE150 和 ECA109 用于后续 RNA 测序（图 1B 右）。因此，在缺氧条件下仅 IGF1R 显著上调（图 1C）。与上述 RNA-seq 结果一致，只有 IGF1R 而不是其他 RTK（图 S1B-E）
GH 和 IGF1 在癌症治疗耐药性中的作用
耐药性是抗击癌症的主要障碍之一，根据美国疾病控制中心的数据（https://wisqars.cdc.gov/data/lcd/home），2001 年至 2020 年期间，癌症是美国全因、全年龄段人类死亡的第二大致病因素。在过去的 20 年中，深入的研究通过阐明肿瘤间和肿瘤内异质性（Dagogo-Jack & Shaw 2018）、肿瘤微环境 (TME)（Binnewies 等人 2018）、上皮-间质转化 (EMT) 过程（Yang 等人 2020）、多种药物外排的全谱（Robey 等人 2018）、代谢重编程（Tan 等人 2022）、表观遗传重编程（Cheng 等人 2019）、衰老（Wang 等人 2022）和免疫逃避（Thelen 等人 2021）的关键分子细节，极大地更新了癌症作为一种疾病的身份。在此期间，检测方面的关键里程碑（Fitzgerald 等人 2022）
疼痛中的IGF/IGF-1R信号途径
疼痛是医学和公共卫生领域中最重要的问题之一，具有很大的研究意义。阿片类药物仍然是减轻疼痛的主要药物。但是，由于其明显的副作用，其应用受到限制。因此，迫切需要开发新药来缓解疼痛。多项研究发现，IGF/IGF-1R途径在疼痛的发生和发展中起着重要作用。IGF/IGF-1R途径的调节对疼痛有明显的影响。本综述总结并讨论了IGF/IGF-1R信号途径的治疗潜力。还总结了IGF/IGF-1R通过作用于神经元兴奋性，神经炎症，神经胶质细胞，凋亡等来调节疼痛。然而，其疼痛中发生和发育的机制在将来仍然需要进一步研究。总而言之，尽管需要更多的深入研究，但这些研究表明IGF/IGF-1R信号途径是疼痛的有前途的治疗靶标。
大脑IGF-I调节LTP，空间记忆和性二态行为
胰岛素样生长因子-I（IGF-I）发挥了多种作用，但是从不同来源的IGF-I的作用却鲜为人知。在这里，我们探讨了IGF-I条件缺失在神经系统（IGF-IΔ /δ）中的功能和行为后果，并证明长期增强在海马切片中受到了损害。此外，IGF-iΔ /δ小鼠在莫里斯水迷宫中显示出空间记忆，并且在开放式和rota-Rod-Rod测试中，IGF-I CTRL / CTRL小鼠在IGF-IΔ /δ小鼠中所显示的显着性依赖性差异消失了。脑IGF-1缺失使齿状陀螺（DG）的颗粒细胞层混乱，并修改了GAD和VGLUT1的相对表达，它们优先定位于抑制性和兴奋性的前偶突触前末端。此外，IGF-I缺失改变了参与受体传统，突触蛋白和蛋白质与雌激素和雄激素代谢的蛋白质。我们的发现表明大脑IGF-I对于长期增强至关重要，并且可能通过维持颗粒状细胞层结构和突触相关蛋白质模块的稳定性来参与空间记忆和性二态行为的调节。
尤文氏肉瘤中的 IGF1R 免疫组织化学可作为靶向治疗反应的预测指标。
经机构审查委员会批准后，在 13 年期间（1995-2007 年）收集了原发性和转移性 EST 患者的组织微阵列 (TMA) 载玻片。由于研究的存档性质，无需征得患者同意。在通过免疫组织化学 (IHC) 和分子方法确认诊断后，从莫菲特癌症中心病理科档案中收集初始诊断活检和切除标本。排除标准包括肿瘤体积不足以用于微阵列。还汇编了患者的年龄、性别、临床分期和随访数据以及诊断后长达 14 年的随访信息。计算从初次诊断到死亡或最后一次已知随访的总生存期 (OS)（以天为单位）。在确认尤文氏肉瘤的诊断后，根据先前描述的方法，从初次诊断和治疗前标本中汇编代表性石蜡包埋肿瘤核心（直径 0.6 毫米）以构建 TMA 块。 [7] 从每个肿瘤获取两个核心，并将其相邻地放置在 TMA 块中。
an-iGFBP2衍生的肽 - 促肽 - 神经塑性和 - ...
shank3相关的蛋白网络在磷酸化和去磷酸化的蛋白中显着富集。shank3基因在染色体22q13.3上的单倍不足通常会导致Phelan-McDermid综合征（PMS），这是一种遗传定义的自闭症形式，在运动行为，感觉处理，语言，语言和认知功能中存在严重缺陷。我们在shank3杂合小鼠中确定了多种疾病的表型，并表明JB2挽救了突触功能和可塑性，学习和记忆，超声声音和运动功能的缺陷；它还标准化了神经元兴奋性和癫痫敏感性。值得注意的是，JB2挽救了听觉诱发的响应潜伏期，α峰值频率和稳态脑电图响应的缺陷，该响应的测量值直接转化为人类受试者。这些数据表明JB2是神经可塑性的有效调节剂，具有治疗PMS和ASD的治疗潜力。