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靶向IGF2重新编程肿瘤微环境以增强Viro免疫疗法
抽象背景。FDA批准了溶瘤疱疹单纯疱疹病毒（OHSV）疗法，这强调了其治疗诺言和安全性作为一种癌症免疫疗法。尽管有希望，但OHSV的当前功效显着限于一小部分患者，这主要是由于肿瘤和肿瘤微环境（TME）的耐药性。方法。RNA测序（RNA-SEQ）用于鉴定OHSV抗性的分子靶标。颅内和鼠神经胶质瘤或乳腺癌脑转移（BCBM）含有肿瘤的小鼠模型，以阐明OHSV治疗诱导的耐药性的基础机制。结果。转录组分析将IGF2识别为OHSV处理后最顶级的蛋白质之一。此外，在用OHSV，RQNESTIN34.5V.2（71.4％; p = .0020）治疗后，在14例复发性GBM患者中，有10名复发性GBM患者中有10例显着上调IGF2的表达。IGF2的耗竭显着增强了OHSV介导的肿瘤细胞在体外杀死的肿瘤细胞，并改善了体内带有BCBM肿瘤的小鼠的存活率。 为了减轻TME中OHSV诱导的IGF2，我们构建了一个新颖的OHSV，OHSV-D11MT，分泌了一个改良的IGF2R结构域11（IGF2RD11MT），用作IGF2诱饵受体。 Selective blocking of IGF2 by IGF2RD11mt signif- icantly increased cytotoxicity, reduced oHSV-induced neutrophils/PMN-MDSCs infiltration, and reduced secretion of immune suppressive/proangiogenic cytokines, while increased CD8 + cytotoxic T lymphocytes (CTLs) infiltra- tion, leading to enhanced GBM或BCBM肿瘤小鼠的存活。 结论。IGF2的耗竭显着增强了OHSV介导的肿瘤细胞在体外杀死的肿瘤细胞，并改善了体内带有BCBM肿瘤的小鼠的存活率。为了减轻TME中OHSV诱导的IGF2，我们构建了一个新颖的OHSV，OHSV-D11MT，分泌了一个改良的IGF2R结构域11（IGF2RD11MT），用作IGF2诱饵受体。Selective blocking of IGF2 by IGF2RD11mt signif- icantly increased cytotoxicity, reduced oHSV-induced neutrophils/PMN-MDSCs infiltration, and reduced secretion of immune suppressive/proangiogenic cytokines, while increased CD8 + cytotoxic T lymphocytes (CTLs) infiltra- tion, leading to enhanced GBM或BCBM肿瘤小鼠的存活。结论。这是OHSV诱导的分泌的IGF2在OHSV疗法的抵抗中发挥关键作用的首次研究，可以通过OHSV-D11MT克服，这是有希望的治疗前进，以增强Viro免疫疗法。
ZBED6‐IGF2 轴对小鼠成肌细胞代谢调节的重要性
摘要转录因子 ZBED6 充当 Igf2 的抑制因子，并直接或间接影响数千个基因的转录调控。在这里，我们在小鼠 C2C12 成肌细胞中使用基因编辑，并表明 ZBED6 仅通过其在 Igf2 内含子 1 中的结合位点 5′-GGCTCG-3′ 来调节 Igf2。删除这个基序（Igf2 ΔGGCT）或完全消融 Zbed6 会导致 IGF2 蛋白上调约 20 倍。定量蛋白质组学显示，在 Zbed6 −/− 和 Igf2 ΔGGCT 成肌细胞中 Ras 信号通路均被激活，并且在 Zbed6 −/− 成肌细胞中表现出表达改变的蛋白质中线粒体膜蛋白显著富集。Zbed6 −/− 和 Igf2 ΔGGCT 成肌细胞均表现出更快的生长速度并发展为肌管肥大。由于 IGF2 上调，这些细胞表现出 O 2 消耗率增加。转录组分析显示，Zbed6 −/− 和 Igf2 ΔGGCT 肌管中差异表达基因的重叠度约为 30%，其中上调的基因与肌肉发育有关。相反，成肌细胞中的 ZBED6 过表达导致细胞凋亡、细胞周期停滞、线粒体活动减少以及成肌细胞分化停止。在 Zbed6 −/− 和 Igf2 ΔGGCT 成肌细胞中观察到的生长和分化表型的相似性表明 ZBED6 主要通过调节 IGF2 表达来影响线粒体活动和肌肉生成。这项研究为 ZBED6-Igf2 轴如何影响肌肉代谢提供了新的见解。
靶向治疗和免疫疗法的研究进展：叙事评论
IGF2信号通路与Wilms肿瘤的发展密切相关，上调的IGF2基因表达和Wilms肿瘤1（WT1）基因消融的组合导致Wilms肿瘤（7）。IGF2过表达有两个事实的原因。首先，DIS3L2基因函数的丧失导致一级肾单位祖细胞中IGF2 / H19位点的转录激活，这进一步导致WT中IGF2的过表达（8）。第二，Wilms肿瘤中某些miRNA（例如miR -16和miR -34）的突变会导致抑制IGF2调节剂斑块，而plag1的过表达增强了IGF2的表达水平（9）。对于IGF2途径，IGF1R（IGF2受体）目前被认为是最可行的治疗靶标，因为其过表达及其在癌症的发生和生长中的作用。IGF2信号通路与Wilms肿瘤的发展密切相关，而IGF2受体IGF1R是最可行的治疗靶标之一。The use of the gene translation initiation site with complementary antisense oligonucleotide targeting IGF1R mRNA to halt IGF1R expression, small molecule inhibitors, or monoclonal antibody blocking IGF1R instead of the interaction between ligands can inhibit the proliferation of Wilms tumor cell lines.IGF1R抑制剂BMS-754807和NVP-AEW541目前处于实验阶段。BMS-754807是一种竞争性的ATP小分子，可以显着
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根据FDA批准的Herceptin Luo，L.，Zhang，Z.，Qiu，N.，Ling，L.＆Zheng，G。2021。“对赫赛汀的抵抗是成功治疗HER2阳性乳腺癌的重大挑战。在这里，我们表明，在赫斯汀敏感的细胞中，FOXO3A调节特定的miRNA以控制IGF2和IRS1表达，从而保留基本的IGF2/IGF2/IGF-1R/IRS1信号传导。基本活性维持PPP3CB（丝氨酸/苏氨酸 - 蛋白磷酸酶2b的亚基）的表达，以限制FOXO3A磷酸化（P-FoxO3A），诱导IGF2-和IRS1靶向miRNA。然而，在抗素耐药细胞中，由于PPP3CB的转录抑制，P-FoxO3A水平升高，破坏了FoxO3A和miRNA形成的负反馈抑制环，从而颠覆IGF2和IRS1。此外，我们在乳腺癌患者的血液和IRS1中检测到的IGF2显着增加，对含赫斯汀的治疗方案反应不佳。共同证明了IGF2/IGF-1R/IRS1信号通过破坏FOXO3A-MIRNA负反馈抑制而异常激活在赫赛尔抗素耐药的乳腺癌中。2020。背景：患有人表皮生长因子受体2（HER2）阳性转移性乳腺癌的患者在治疗多种HER2靶向药物后患有疾病进展的治疗方法有限。tucatinib是HER2酪氨酸激酶的研究，口服，高度选择性的抑制剂。这种见解提供了识别预测性生物标志物和有效策略克服赫斯汀抵抗力量的途径。” Murthy，R.K.，Loi，S.，Okines，A.，Paplomata，E.，Hamilton，E.，Hurvitz，S.A. Duhoux，F.P.，Greil，R.，Cameron，D.，Carey，L.A.，Curigliano，G.，Gelmon，K.，Hortobagyi，G.，Krop，I.，Loibl，I.方法：我们随机分配了HER2阳性转移性乳腺癌的患者，先前用曲妥珠单抗，pertuzumab和曲妥珠单抗Emtansine治疗，患有或没有脑转移的曲妥珠单抗Emtansine，可以与Tucatinib或安慰剂一起接受Tucatinib或安慰剂。主要终点是接受随机分组的前480名患者中无进展生存。次要终点，在总人群中评估（612名患者），包括总生存期，患有脑转移患者的无进展生存期，确认的客观反应率和安全性。结果：Tucatinib组合组的1年无进展生存率为33.1％，安慰剂组合组为12.3％（疾病进展或死亡的危害比率为0.54； 95％置信区间[CI]，0.42至0.42至0.71; p <0.001; P <0.001; P <0.001），以及中位数的前进持续时间为5个月7.8个月4.8个月。4.8个月4.8个月。4.8个月。4.8个月。4.8个月4.8个月1.8个月。2。1.8个月4.8个月1.8个月。tucatinib组的常见不良事件包括腹泻，掌plant骨 - 底型红细胞心理综合征，恶心，疲劳和呕吐。在Tucatinib-联合组中，2年的总生存率为44.9％，安慰剂组合组为26.6％（死亡的危险比为0.66; 95％CI，0.50至0.88; P = 0.005），中间的总生存率分别为21.9个月和17.4个月。在脑转移患者中，图卡替尼 - 组合组为1年的无进展生存率为24.9％，安慰剂组合组为0％（危险比率为0.48; 95％CI，0.34至0.69; p <0.001; p <0.001），中间的无进度生存期为7.6个月和5.4个月和5.4个月和5.4个月。腹泻和3级或更高级别的氨基转移酶水平升高在Tucatinib组合组中比安慰剂组合组更为常见。结论：在经过大量预处理的HER2阳性转移性乳腺癌的患者中，包括患有脑转移的患者，将tucatinib添加到曲妥珠单抗和卡皮替滨，可更好地
H19/ 位点的基因座特异性和稳定 DNA 去甲基化...
摘要：DNA 甲基化与染色质状态和细胞类型特异性基因表达的调节密切相关。印记控制区 (ICR) 上的等位基因特异性 DNA 甲基化调控母源或父源等位基因的印记基因的独家表达。H19/IGF2 印记位点 ICR1 处的异常 DNA 高甲基化或低甲基化分别是印记障碍 Beckwith-Wiedemann 综合征 (BWS) 和 Silver-Russell 综合征 (SRS) 的特征。在本文中，我们使用 dCas9-SunTag 和 TET1 催化域进行表观基因组编辑，以诱导 HEK293 细胞中 ICR1 处的靶向 DNA 去甲基化。靶位点的 5-甲基胞嘧啶 (5mC) 水平降低高达 90%，瞬时转染 27 天后，仍观察到 >60% 的去甲基化。与 ICR1 内 CTCF 结合位点的稳定去甲基化一致，DNA 甲基化敏感绝缘体 CTCF 蛋白的占有率在 27 天内增加了 2 倍以上。此外，H19 表达稳定增加了 2 倍，而 IGF2 受到抑制，尽管只是暂时的。我们的数据表明，表观基因组编辑能够在一次短暂治疗后实现印迹控制区域 DNA 甲基化的长期变化，这可能为治疗性表观基因组编辑方法在治疗印迹障碍方面铺平了道路。
牛和猪基因组中可能致病变异的证据和定位
摘要背景：本文回顾了当代猪和牛参考基因组中已发表的潜在致病变异的定位及其因果关系的证据。尽管从基因图谱和全基因组关联研究中鉴定致病变异本身就很困难，但动物遗传学研究人员已经针对几种与牲畜育种相关的性状提出了推定的致病变异。结果：为了进行这篇综述，我们阅读了支持牛和猪的 13 个基因（ABCG2、DGAT1、GHR、IGF2、MC4R、MSTN、NR6A1、PHGK1、PRKAG3、PLRL、RYR1、SYNGR2 和 VRTN）存在潜在致病变异的文献，并将它们定位在当代参考基因组中。我们审查了它们之间的因果关系的证据，旨在将基因座、拟议的致病基因和拟议的致病变异的证据区分开来，并报告在牛或猪基因组中定位序列变异所需的生物信息学搜索和策略。结论：总而言之，通常有很好的证据表明基因座水平存在关联，八个基因座存在特定致病基因的证据，六个基因座存在特定致病变异的一些实验证据。我们建议报告新的潜在致病变异的研究人员使用参考坐标系统，显示本地序列上下文，并将变异提交到存储库。
cat胎盘中的胰岛素样生长因子 - amelica
摘要：胎盘发育涉及孕产妇信号事件，这是猫科生殖的一个不足研究的主题。很少有内皮chiorchoriochorial胎盘的研究处理类似胰岛素样生长因子（IGF），这是主要的发育调节剂之一。虽然已经报道了IGF和1型IGF受体（IGF1R）的胎盘表达在母狗中，但有关皇后区IGF系统的数据仅限于子宫组织。这项研究旨在检测胎儿和母体胎盘结构中的IGF1，IGF2和IGF1R。根据胎龄（g1：≤43d.p.c; g2：≥44d.p.c）将23个胎盘的样品分为两组之一，并通过间接免疫组织化处理。用所有抗体的标记在早期胎盘的子宫内膜腺比晚期的腺更强。母体内皮中等到强烈的标记，子宫内膜的强度降低，而相反的情况发生在迷宫中。细胞增生细胞比合胞蛋白细胞细胞更强烈地标记。IGF1和IGF1R阳性细胞在后来的胎盘的决结中更丰富。这些结果支持IGF系统在猫的妊娠和发育过程中起着核心作用。据我们所知，这是第一份记录猫胎胎胎儿区域中免疫组织化学IGFS/IGF1R检测的报告。
研究论文鉴定巩膜外基质重塑的关键基因和途径：潜在的治疗剂Discovere
背景：青光眼是不可逆转的失明的主要原因。硬化细胞外基质（ECM）的重塑在青光眼发展中起重要作用。这项研究的目的是通过生物信息学分析来确定巩膜在青光眼中进行ECM重塑的关键基因和途径，并探索青光眼管理的潜在治疗剂。方法：使用文本挖掘工具PubMed2Ensembl检测到与青光眼，巩膜和ECM重塑相关的基因，并使用Genecodis程序分配了基因和基因组（KEGG）途径的京都百科全书。通过弦构建蛋白质 - 蛋白质相互作用（PPI）网络，并在Cytoscape中进行可视化，使用分子复合物检测（MCODE）插件进行模块分析，并使用注释，可视化和集成发现（David（David））平台对基因模块进行GO和KEGG分析。选择了聚集在显着模块中的基因作为核心基因，并使用Cluego和Cluepedia可视化核心基因的功能和途径。最后，使用药物 - 基因相互作用数据库来探索核心基因的药物与果仁相互作用，以找到青光眼的药物候选物。结果：我们通过文本挖掘确定了125个与“青光眼”，“ sclera”和“ ECM重塑”的基因。基因功能富集分析产生了30个富集的GO术语和20个相关的KEGG途径。构建了一个带有249个边缘的60个节点的PPI网络，并使用MCODE获得了三个基因模块。我们选择了13个聚集在模块1中的基因作为主要与ECM降解以及细胞增殖和分裂相关的核心候选基因。发现HIF-1信号通路，FOXO信号通路，PI3K-AKT信号通路和TGFB信号通路被发现富集。我们发现，13个选定基因中的11个可以由26种现有药物瞄准。结论：结果表明，VEGFA，TGFB1，TGFB2，TGFB3，IGF2，IGF1，EGF，EGF，FN1，KNG1，TIMP1，SERPINE1，THBS1，THBS1和VWF是涉及巩膜ECM重塑的潜在关键基因。此外，将26种药物确定为青光眼治疗和管理的潜在治疗剂。
行为和脑部疾病中的微生物群 - gut-脑轴
肠道及其菌群（MB-GUT）是人体中细菌的最大吸收器官和储层。MB-GUT被认为是一个单个系统，其相互作用会产生影响整个身体功能的响应。中枢神经系统在所谓的MB甲状脑轴上与MB-GUT连续交叉对话，而MB产物激活的许多羽毛质途径对于大脑的正确发育和生理功能都是必需的。营养不良有助于年龄和年轻人口的许多病理状况。阐明MB脉冲如何影响衰老，阿尔茨海默氏病，多发性硬化症和其他神经退行性病理学的中枢神经系统至关重要。了解MB-GUT，肠系统，免疫细胞，神经元和神经胶质之间的相互作用及其对宿主防御，组织修复和神经变性的影响对于在疾病的分子基础上识别新参与者至关重要。在这方面，有必要遵循多学科的方法扩展到复杂的MB-Gut脑轴的所有地区和组成部分。尤其是，对MB-GUT驱动的变化的分析神经元 - 胃细胞 - 微神经三合会将突出与神经胶质细胞差异募集/激活相关的神经退行性机制，改善对神经元/Glia/Glia/Glia commental和PELUCIATS MB-GUT涉及的分子的了解，可以预防MB-GUT，以预防MB-GUT变化。Liang等。 QPCR分析进一步表明，DHC有效地下调了Alb，PON1和CNR1在结肠中的表达。Liang等。QPCR分析进一步表明，DHC有效地下调了Alb，PON1和CNR1在结肠中的表达。本社论介绍了《国际分子科学杂志》发表的新特刊，题为“行为和脑部疾病中的微生物群 - gut脑轴”，该问题涵盖了这一重要主题，其中包含六项有价值的贡献，即四项原始研究文章和两份评论。[1]研究了血肠citrina baroni（Daylily，DHC）对胃肠道转运，排便参数，短链有机酸，肠道微生物组，转录物和网络药理学的抗综合作用。作者证明，DHC的给药加速了小鼠的排便频率，并提高了一些有益的细菌分类群的丰富度，同时降低了盲肠内容中的病原体水平。转录组分析发现DHC干预后结肠中有700多个差异表达的基因（DEG），这些基因主要参与嗅觉转导途径。转录组学和网络药理学的整合揭示了七个重叠靶标（ALB，DRD2，IGF2，PON1，TSHR，MC2R和NALCN）。这些结果提高了对DHC抗便秘效应的理解，从而提供了新颖的转录组和网络药理学的综合视角。nuccio等。[2]研究了社会隔离对Microtus Ochrogaster（Prairie Vole）中肠道微生物组和代谢组的影响。生理压力导致孤立的女草原田鼠的焦虑和抑郁行为指标与配对的草原田鼠相对。在16S rRNA的水平上进行细菌DNA测序