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IIA类HDAC抑制剂TMP269促进BMP ... -orca
中脑乳突多巴胺能神经元的变性是帕金森氏病（PD）的病理标志。化合物的外围递送以阻止或减慢这种多巴胺能变性是一个关键的治疗目标。组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）酶（关键表观遗传调节剂）在PD模型中表现出治疗前景。但是，由于有几类HDAC（Classi-IV），因此特定类别的抑制对于确保目标特异性很重要。在这里，我们检查了IIA类HDAC抑制剂TMP269的神经保护潜力。我们表明，TMP269在SH-SY5Y细胞和培养的大鼠腹脑中脑多巴胺能神经元中受到6-羟基多巴胺（6-OHDA）诱导的神经突损伤的影响。我们发现TMP269上调了SH-SY5Y细胞中神经营养因子BMP2和BMP-SMAD依赖性转录信号传导，这对于其针对6-OHDA诱导损伤的神经保护作用是必不可少的。此外，周围连续输注0.5 mg/kg的TMP269通过迷你渗透泵7天，减少了纹状体6-OHDA给药引起的前肢损伤。TMP269还保护了Nigra及其纹状体6-OHDA诱导的神经变性的底层中的多巴胺能神经元，并防止了6-OHDA在Vivo中的IBA1阳性微胶质细胞的数量增加，IBA1阳性微胶质细胞的数量增加。TMP269还防止了BMP2，PSMAD1/5和乙酰化组蛋白3水平的6-OHDA诱导的降低，并且它反转了6-OHDA诱导的核HDAC5在本次Nigra的多巴胺能神经元中核HDAC5的增加。这些数据增加了越来越多的证据体系，即IIA类特异性HDAC抑制剂可能是感兴趣的外围递送的药理学剂，其目的是在PD中进行神经保护。
吉泊汀和佐利氟达星如何稳定与细菌IIA型拓扑异构酶的DNA裂解复合物？1.金属结合位点的实验定义
摘要：21 世纪实验结构生物学面临的挑战之一是观察化学反应的发生。金黄色葡萄球菌 (S. aureus) DNA 旋转酶是一种 IIA 型拓扑异构酶，可产生暂时的双链 DNA 断裂来调节 DNA 拓扑结构。吉泊汀、佐利氟达星和喹诺酮类莫西沙星等药物可以稳定这些通常短暂的 DNA 链断裂并杀死细菌。在相同的 P6 1 空间群 (a = b ≈ 93 Å，c ≈ 412 Å) 中，已解析出含有吉泊汀前体 (2.1 Å GSK2999423) 或双裂 DNA 和佐利氟达星 (或其前体 QPT-1) 的未裂解 DNA 的晶体结构。这表明可能可以观察到该 P6 1 空间群中的两个 DNA 切割步骤（和两个 DNA 连接步骤）。这里，解决了这种晶体形式的 2.58 Å 异常锰数据集，并重新细化了这种晶体形式的四个先前的晶体结构（1.98 Å、2.1 Å、2.5 Å 和 2.65 Å）以阐明晶体接触。这些结构清楚地表明了单一移动金属机制——在附带的（第二篇）论文中提出。先前发表的酵母拓扑异构酶 II 的 2.98 Å 结构，它在晶体二重轴周围具有静态无序，被发表为在一个活性位点包含两种金属。这个 2.98 Å 酵母结构的重新细化坐标与其他 IIA 型拓扑异构酶结构一致，在两个不同的活性位点各只有一个金属离子。
2020 年投资者与国家仲裁裁决回顾
简介：最近的 ISDS 裁决及其与 IIA 改革的相关性 本说明概述了仲裁庭在 2020 年作出的 ISDS 裁决中的调查结果。它重点关注与 IIA 制度改革相关的选定问题。在撰写本文时，已有 31 项关于管辖权和实质问题的 ISDS 裁决公开发布（框 1；附件 1）。本说明中重点介绍的案例和问题是在对 31 项 ISDS 裁决进行详细梳理后选出的，该梳理可作为补充材料获取。1 对于政策制定者和国际投资协定谈判者来说，仲裁裁决是了解国际投资协定的有用来源：国际投资协定条款在实践中如何运作，哪些领域最需要改革？2020 年作出的大多数仲裁裁决涉及基于 1990 年代或更早签署的老一代国际投资协定的索赔。对最近的 ISDS 裁决的审查凸显了加快改革目前有效的旧版国际投资协定的必要性。贸发会议于 2020 年 11 月启动的国际投资协定改革加速器就是为促进此类努力而开发的（贸发会议，2020a）。本说明还借鉴了贸发会议《国际投资制度改革方案》（2018 年）和《可持续发展投资政策框架》（2015 年）中提出的政策选择。结合贸发会议的国际投资协定政策工具，这种分析可以帮助各国和各地区就具有 ISDS 的老一代国际投资协定做出战略选择。ISDS 决定中涉及的选定问题按典型的国际投资协定结构顺序排列（而不是分为管辖权、可受理性或实质问题）：• 条约范围和定义• 待遇和保护标准• 公共政策例外和其他问题• ISDS 范围、准入条件和程序问题选定问题的表格列出了所审查的 ISDS 决定的主要事实和仲裁庭处理的问题。本 ISDS 决定审查报告可与贸发会议最近其他与国际投资协定和 ISDS 有关的出版物一起阅读。 《2022 年世界投资报告》（UNCTAD，2022 年）第二章介绍了全球 IIA 政策制定和 ISDS 索赔的最新情况。
开发服务批准费用和退款政策...
占用率和建筑类型 每平方英尺估价（基于 2024 年 ICC 建筑估价数据） H 组 - 5 种危险生产材料 IA $289.51 IB $279.23 IIA $269.21 IIB $257.82 IIIA $235.42 IIIB $227.07 IV $247.91 VA $210.39 VB $200.78 I 组 - 1 机构，受监督环境 IA $262.22 IB $252.95 IIA $244.31 IIB $235.67 IIIA $215.42 IIIB $209.47 IV $235.71 VA $193.82 VB $187.73 I 组 - 2 机构，医院 IA $455.16 IB $444.88 IIA $434.86 IIB $423.47 IIIA $399.17 IIIB NP IV $413.57 VA $374.14 VB NP 组 I - 2 机构，养老院 IA $315.97 IB $303.75 IIA $293.73 IIB $282.34 IIIA $261.43 IIIB NP IV $272.44 VA $236.40 VB NP 组 I - 3 机构，受限 IA $338.01 IB $327.73
基于机制的模型中对人端粒酶逆转录酶候选疗法的桥接反应
治疗性癌症疫苗是新型免疫治疗药，旨在改善其他免疫疗法的临床结果。然而，其成功的临床发育仍然存在障碍，模型知识的药物开发方法可能会解决这种障碍。UV1是一种基于端粒酶的治疗癌疫苗候选者，正在在I期临床试验中针对多种指示进行研究。我们使用非线性混合效应建模技术开发了一种基于机制的模型结构，该结构基于纵向肿瘤大小（最长直径的总和，SLD），UV1特异性免疫学评估（刺激指数，SI，SI）和包括UV1阶段I的IIA IIA（NS iiA IIA IIA）（包括非ung cancer canter）的UV1特异性免疫学评估（刺激指数，SI）（刺激指数，SI）（OS）（OS）（OS）（OS）。黑色素瘤（MM）患者。最终结构包括机械肿瘤生长动力学（TGD）模型，该模型描述了观察UV1特异性免疫反应（SI≥3）的可能性和OS的事件时间模型。机械TGD模型解释了疫苗肽，免疫系统和肿瘤之间的相互作用。在NSCLC和MM患者中，模型预测的UV1特异性效应子CD4 + T细胞分别为103和154天诱导肿瘤收缩。观察UV1特异性免疫反应的可能性主要由模型预测的UV1特异性效应子和内存CD4 + T细胞驱动。分别确定了NSCLC和MM患者OS降低的主要预测指标，高基线SLD和较高的相对增加。我们的模型预测强调了其他维护剂量，即UV1给药更长的时间，可能会导致持续的肿瘤大小收缩。
慢性心脏的高分辨率心电图...
该研究的目的是研究患有慢性心力衰竭（CHF）的老年患者高分辨率心电图（HRECG）的主要参数。方法。这项研究包括120名患者（87名女性（72.5％）和33名男性（27.5％）），年龄（平均年龄81.32±4.2岁）为CHF。炎性后心脏硬病（PICS）的患者分为组：38名CHF IIA和CHF IIB阶段的患者； 50例具有CHF IIA和CHF IIB阶段的完全捆绑分支区块（CBBB）的患者； 32例具有CHF I和CHF IIA阶段的房颤（AF）患者。患者接受了ECG，HOLTER监测，HRECG。使用STAT SOFT 13.0软件包进行研究结果的统计处理。结果。记录了QTC（452.52±3.55 ms），QTP（87.83±1.21 ms）和TOTQRSF（103.25±2.97毫秒）的CHF +图片患者组最高值。QTC，TOTQRSF和LAS40（452.65±2.69 ms;分别为100.04±2.36 ms和51.64±2.85μV），对AF患者组的最高值均可为QTC。pa-
数字图书馆的知识组织系统：
Gail Hodge 是 Information International Associates, Inc. (IIa) 的高级信息专家。她在信息行业工作了 20 多年，专门从事书目数据库生产系统、信息系统规划和开发以及标准。她为美国政府以及国际和商业组织开展科学信息政策、技术和标准研究。最近的项目包括为国际科学技术信息理事会分析数字存档的现状，以及为国家扫盲研究所、能源部环境管理科学计划和国家生物信息基础设施开发受控词汇表。在加入 IIa 之前，Hodge 女士曾在德雷塞尔大学图书馆、BIOSIS 和美国宇航局航空航天信息中心任职。
供应商质量要求 BE-PUR-P7.4.3
IIA 类变更对重量、平衡、结构强度、可靠性、操作特性或其他影响部件适航性的特性没有明显影响。IIA 类变更可通过零件编号变更或修订来识别，并可能需要服务公告。IIB 类文书变更不需要零件变更，仅影响文件。IIB 类变更可能仅纠正文件的错误、遗漏或其他文书变更，工程设计文件零件清单上的零件编号和数量除外。供应商可以在未经事先批准的情况下纳入 II 类变更。供应商应在交付修订产品之前提供产品说明或豁免的副本。所有已获批准的豁免/偏差的副本应随货一起提供
威尔士反种族主义行动计划
人，我们更好地理解了我们的目标和行动草案对黑人、亚裔和少数族裔生活的影响（见第 5 章“您告诉我们的内容以及我们的回应”）。这有助于我们以综合的方式看待影响，并支持我们通过综合影响评估方法继续评估影响。拟议的目标和行动的影响是在综合影响评估 (IIA) 工具中制定和记录的，该工具包括儿童权利影响评估、平等影响评估和对子孙后代福祉义务的考虑。IIA 的第一个版本与种族平等行动计划草案咨询（2021 年 3 月）一起发布，我们将发布更新后的结论，并继续将其用作实时资源，为计划的实施以及我们如何衡量和监测变化提供信息。