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编码IL12与诱饵耐药性IL18的mRNA的肿瘤内基因转移可改善局部和全身抗肿瘤免疫
通过使用连接器结合在一起的单链构建体（19），IL12的异二聚体性质可以极大地简化。il12介导了其抗肿瘤的治疗作用及其毒性，这是由于T和天然杀伤（NK）淋巴细胞的大量IFNG产生而导致的（20，21）。il18是主要由髓样谱系白细胞产生的IL1家族的成员，其受体IL18R复合物也仅限于淋巴样细胞（22，23）。的确，类似于IL12，IL18参与上调IFNG的产生，从而增强T细胞 - 介导的免疫力（24，25）。iL12和IL18协同诱导IFNG（26-28），并且已经表明，在重组蛋白的合并给药后，毒性会在很大程度上加剧（29，30）。IL18生物活性受到称为IL18结合蛋白的可溶性诱饵受体（IL18BP;参考 31）。 的确，肿瘤释放了控制该细胞因子的肿瘤内活性的丰富IL18BP（32）。 一种不与IL18bp结合但完全保留其生物活性并在可移植小鼠模型上显示出增强的抗肿瘤活性的小鼠IL18突变形式（33）。 这种形式称为耐诱饵IL18（DR-18）。 IL12的局部mRNA瞬态基因转移已被证明构成了一种安全且有效的形式，可以利用该细胞因子进行癌症免疫疗法。 在诊所中，一种编码mRNA的脂肪形式形式，对小鼠模型非常有效，正在在I期临床试验中测试，并结合PD-L1封锁（34 - 37;参考> NCT03946800）。IL18生物活性受到称为IL18结合蛋白的可溶性诱饵受体（IL18BP;参考31）。的确，肿瘤释放了控制该细胞因子的肿瘤内活性的丰富IL18BP（32）。一种不与IL18bp结合但完全保留其生物活性并在可移植小鼠模型上显示出增强的抗肿瘤活性的小鼠IL18突变形式（33）。这种形式称为耐诱饵IL18（DR-18）。IL12的局部mRNA瞬态基因转移已被证明构成了一种安全且有效的形式，可以利用该细胞因子进行癌症免疫疗法。在诊所中，一种编码mRNA的脂肪形式形式，对小鼠模型非常有效，正在在I期临床试验中测试，并结合PD-L1封锁（34 - 37;参考NCT03946800）。此外，编码IL12的裸mRNA在小鼠（38）和人类（39; NCT03871348）中进行了肿瘤，以编码GM-CSF，IFN A和IL15-SUSHI的mRNA组合。在这项研究中，我们通过编码这些细胞因子（包括DR-18突变体形式）的mRNA来报告IL12和IL18的瞬时基因共转移。基因共转移到肝脏能够诱导大量循环量的IFNG，从而使这种系统的方法在毒性方面无法控制。但是，局部肿瘤内
有效和选择性Tyk2降解器，没有JAK活动，有效并完全抑制IL12/23和IFN-A信号通路
引言TYK2是激酶的JAK家族的成员，它结合了IL-12，IL-23和I型IFN受体，以募集和磷酸化信号转录器以及转录（STAT）转录因子的激活（STAT）。功能变异的丧失在自身免疫性疾病中具有保护性，而TYK2的变构抑制剂（Deucravacitinib）以及针对IL-12，IL-23和IFN-α的生物学剂已批准用于治疗多种自身免疫性疾病，使TYK2的治疗方法是具有极具吸引力的目标。tyk2，p1104a的常识变体，使蛋白质催化无效的蛋白质仍然支持通过I型IFN途径的信号传导，这表明抑制I型IFN需要阻止脚手架函数。此外，批准或临床发育中的TYK2抑制剂尚未在临床相关剂量时显示出完全靶标的抑制作用。
德比郡联合区域处方委员会 (...
TNF 抑制剂治疗失败或 TNF 抑制剂 CI 或不耐受？应从最便宜的药物开始治疗：• Upadacitinib (JAK1) (TA905) 或 • Ustekinumab 生物仿制药 (IL12/23) 12 周一次是经济实惠的选择 (TA456)（参见给药时间表）或 • Vedolizumab SC/IV（抗整合素）(TA352) 或 • Risankizumab IV/SC (IL23) (TA888)
白细胞介素-23 作为溃疡性结肠炎的药物靶点
IL-12 和 IL-23 (IL12/23) 是促炎细胞因子，有助于人体免疫的多个方面。临床前数据和临床试验已证明 IL-12、IL-23 与能够产生组织炎症的致病性 T 辅助细胞的生成之间的关系。迄今为止的临床证据表明 IL-12p40 亚基对某些疾病至关重要。事实上，白细胞介素-23 被认为对某些自身免疫性炎症疾病有贡献，例如牛皮癣、炎症性肠病（IBD；如溃疡性结肠炎 - UC 和克罗恩病 - CD）、类风湿性关节炎、多发性硬化症和肿瘤生长 (Xiong et al. , 2022)。因此，考虑到上述所有证据，旨在控制 IL-12/23 信号通路是开发多种潜在治疗方法的药理学策略。
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据报道，在表型表现，疾病轨迹和银屑病关节炎（PSA）的治疗反应中的抽象背景差异已有报道。然而，有针对性疗法的类别是否会差异地影响患有PSA的男性和女性。目的评估性别对PSA中每类靶向疗法的长期持久性的影响。方法这项全国人群研究涉及与医院出院数据库有关的法国健康保险计划的行政医疗保健数据库。我们包括所有具有PSA的成年人，他们是2015 - 2021年期间有针对性疗法的新用户（不是在指数日期之前的一年），并在研究期间研究了所有治疗线。持久性被定义为从治疗开始到中断的时间，并通过Kaplan-Meier方法估算。性别对持久性的比较涉及多变量脆弱模型，这些模型具有常规的合成疾病调节抗疾病药物，而泼尼松作为时间依赖性变量。结果我们包括14名PSA患者，他们是针对性疗法的新用户：8475（57％）女性（平均年龄50±13岁； 15 831条线），6303（43％）（43％）（平均年龄51±13岁； 10 488行）。总体而言，女性的1年持久性为52％，男性为62％，在3年中分别为27％和39％。结论对女性的治疗持续性低于TNFI和IL17i的男性，但对于IL12/23i，IL23i或Jaki而言，治疗持续性不高。调整后，对于肿瘤坏死因子抑制剂（TNFI）（调整后的HR（HR A）1.4，99％CI 1.3至1.5）和白介素17抑制剂（IL17i）（IL17i）（IL17i）（HR A 1.2，99％1.1至1.1至1.3），但NOT IL ILIL ILIL（HR A 1.3），但IL112-9％（HR A 1.3），但IL112-9％（HR A），的持久性低于男性（TNFI）（TNFI）（TNFI）（TNFI）的持久性低。 1.3），IL23i（HR A 1.1，99％CI 0.7至1.5）或Janus激酶抑制剂（JAKI）（HR A 1.2，99％CI 0.9至1.6）。的持久性低于男性（TNFI）（TNFI）（TNFI）（TNFI）的持久性低。 1.3），IL23i（HR A 1.1，99％CI 0.7至1.5）或Janus激酶抑制剂（JAKI）（HR A 1.2，99％CI 0.9至1.6）。
286疫苗增强的汽车T串扰宿主免疫...
背景嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法在实体瘤中令人失望。一个关键的障碍是先前存在的抗原异质性，并非所有肿瘤细胞表达汽车靶向的抗原。抗原分布（AS）是对与原始疗法靶标不同的二级抗原的免疫反应的诱导和扩增。可以在抗肿瘤周围T细胞库的扩张和扩展中发挥重要作用。我们最近开发了一种合成疫苗（AMPH-VAX），以通过直接调节CAR T细胞来增强对实体瘤的CAR T细胞活性，并通过AS 1 2通过AS 1 2（图1A）吸收宿主免疫。方法通过将car含量（即本提案中的pepviii）连接到白蛋白结合聚（乙二醇）磷脂来产生AMPH-VAX，然后用环状-DI-GMP（Sting Agonist）配制。我们使用了表达肿瘤特异性表面抗原EGFRVIII的CT-2A鼠胶质母细胞瘤模型。结果在CD4+和CD8+ T-Cell室中都引起了明显的抗原分散（AS），但不单独使用CAR T疗法Amph-Vax增强了CAR T（CAR T-VAX）治疗（图1B）。21,835个肿瘤内源性T细胞的单细胞RNA-SEQ证实了细胞毒性CD8 T细胞的显着增加和TH1 CD4 T细胞的诱导。跨性别分析表明，疫苗促进疫苗的增强显着增强了CAR T细胞代谢，包括氧化磷酸化（OXPHOS）。使用PGC-1 A-缺陷型CAR T-VAX治疗减少了〜50％。IFN G封锁被废除为（图1C，d）。IFN G封锁被废除为（图1C，d）。使用抗IL12（p75）抗体或IL12RB2基因敲除小鼠的IL12信号传导的封锁态ifn g封底，导致可忽略不计为（图1E）。我们进一步观察到在CD11C+ DC中IFN G信号不足的BATF3二氧化体小鼠或小鼠中的AS显着降低（图1F）。最后，我们表明IFNGR1-或IL12RB2缺陷型CAR T-VAX治疗未能诱导AS。使用EGFRVIII+和EGFRVIII-CT-2A细胞以预定比率混合的异质性肿瘤模型，我们发现CAR-T VAX治疗的〜50％动物携带的肿瘤含有高达20％EGFRVIII的肿瘤，并进一步升高了CAR T-IFN G表达的升高率增加了Cure Cure速率（增加了80％），并增加了80％（图）。和具有内源性T细胞且因此没有抗原扩散的RAG1 - / - 小鼠中的治疗反应完全损失（图1G）。结论是通过与DC衍生的IL-
免疫调节增强 HPV 治疗疫苗的功效
摘要背景虽然预防性人乳头瘤病毒 (HPV) 疫苗肯定会降低 HPV 相关癌症的发病率，但这些恶性肿瘤仍然是一个主要的健康问题。PDS0101 是一种基于脂质体的 HPV 治疗性疫苗，由免疫激活阳离子脂质 R-DOTAP 和 HLA 不受限制的 HPV16 肽组成，在 I 期研究中已显示出体内 CD8+ T 细胞诱导和安全性。在本报告中，我们使用了 PDS0101 疫苗和两种免疫调节剂，这两种免疫调节剂之前已在临床前研究中被鉴定，目前正在进行 II 期临床试验。 Bintrafusp alfa (M7824) 是同类首创的双功能融合蛋白，由转化生长因子 β 受体 II 型 (TGF β RII) 的胞外结构域与阻断程序性细胞死亡蛋白 1 配体 (PDL1) 的人 IgG 1 单克隆抗体融合，既可作为检查点抑制剂，又可将 TGF β RII “陷阱”带入肿瘤微环境 (TME)。NHS-白细胞介素-12 (NHS- IL12) 是一种靶向肿瘤的免疫细胞因子，旨在将 IL-12 带入 TME，从而增强炎症 Th1 反应。方法我们在单药治疗和联合治疗研究中采用同源小鼠模型中的 TC-1 癌（表达 HPV16 E6 和 E7 且缺乏 PDL1 表达）来分析抗肿瘤作用以及脾脏和 TME 中免疫细胞类型的变化。结果作为单一疗法，PDS0101 疫苗在携带 HPV 表达的 mEER 口咽癌和 TC-1 肺癌的小鼠中产生了 HPV 特异性 T 细胞和抗肿瘤活性。当在 TC-1 模型中用作单一疗法时，NHS-IL12 引发了抗肿瘤作用以及 TME 中的 CD8+ T 细胞增加。当用作单一疗法时，bintrafusp alfa 不会引发抗肿瘤作用或 TME 中的 T 细胞增加。当这三种药物联合使用时，观察到了最大的抗肿瘤作用，这与 TME 中 T 细胞和 T 细胞克隆性的增加相关。结论这些研究为临床潜在使用联合药物提供了理论依据，这些联合药物可以 (1) 诱导肿瘤相关 T 细胞反应、(2) 增强 TME 中的免疫反应和 (3) 减少 TME 中的免疫抑制实体。
生物标志物能否正确预测呼吸机相关
结果：在 ANTHARTIC 试验中，有 161 名患者可以获得生物样本，与未患 VAP 的患者（n = 121）相比，患 VAP 的患者（n = 33）的体重指数和急性生理与慢性健康评估 II 评分较高、未目击心脏骤停次数较多、儿茶酚胺较多，且治疗性低温持续时间较长。在单变量分析中，与 VAP 显着相关且曲线下面积 (AUC) 大于 0.70 的生物标志物是 CRP（AUC = 0.76）、白细胞介素 (IL) 17A 和 17C (IL17C) (0.74)、巨噬细胞集落刺激因子 1 (0.73)、PCT (0.72) 和血管内皮生长因子 A (VEGF-A) (0.71)。结合新型生物标志物的多变量分析显示，p 值小于 0.001 且比值比大于 1 的几对：VEGF-A + IL12 亚基 β (IL12B)、Fms 相关酪氨酸激酶 3 配体 (Flt3L) + C–C 趋化因子 20 (CCL20)、Flt3L + IL17A、Flt3L + IL6、STAM 结合蛋白 (STAMBP) + CCL20、STAMBP + IL6、CCL20 + 4EBP1、CCL20 + caspase-8 (CASP8)、IL6 + 4EBP1 和 IL6 + CASP8。观察到 CRP + IL6 (0.79)、CRP + CCL20 (0.78)、CRP + IL17A 和 CRP + IL17C 的最佳 AUC。
基于口服沙门氏菌疫苗的作用机理预防和反向NOD小鼠中的1型糖尿病
摘要：前胰岛素（PPI）和免疫调节剂（TGFβ +IL10）的联合疗法通过遗传改性的沙门氏菌和抗CD3口服，抗CD3促进了NOD小鼠的葡萄糖平衡。修饰沙门氏菌细菌以表达与细菌启动子控制的糖尿病相关的抗原PPI以及过表达的免疫调节分子。该疫苗限制自动糖尿病的可能作用机制仍然不确定。在小鼠中，疫苗阻止并逆转了持续的糖尿病。疫苗介导的有益作用与脾脏和治疗小鼠的抗原抗原特异性CD4 + CD25 + FOXP3 + Treg，CD4 + CD49B + LAG3 + TR1细胞和耐受性树突状细胞（TOL-DC）相关。尽管如此，对沙门氏菌感染的免疫反应并未改变。此外，疫苗作用与胰岛浸润淋巴细胞的降低和胰岛β细胞质量增加有关。这与耐多因子（IL10，IL2和IL13）和趋化因子配体2（CCL2）（CCL2）以及炎性细胞因子（IFNγ，GM-CSF，IL6，IL6，IL12和TNFα）和趋化因子（CXCL1和CXCL1，CXCL1，CXCL1，CXCL1，CXCL1，CXCCL1，CXCCL1，CXCCL1和CXCL1，CXCCL1，CCL1，CCL1，CCL1，CCL1，CCL1和CXCL1，这都与降低的血清水平水平和趋化因子配体2（CCL2）（CCL2）（CCL2）和降低有关。 总体而言，数据表明，基于沙门氏菌的疫苗可调节免疫反应，减少炎症，并促进对参与自身免疫性糖尿病的抗原的耐受性。这都与降低的血清水平水平和趋化因子配体2（CCL2）（CCL2）（CCL2）和降低有关。总体而言，数据表明，基于沙门氏菌的疫苗可调节免疫反应，减少炎症，并促进对参与自身免疫性糖尿病的抗原的耐受性。
用ORF8设计的溶瘤水痘带状疱疹病毒...
摘要背景属于人α-HERPESVIRUSS组的Varicella -Zoster病毒（VZV）尚未开发为溶疗病毒疗法的平台，尽管临床病例报告表明VZV感染与癌症缓解之间存在潜在的关联。方法，我们根据疫苗菌株VOKA和实验室应变Ellen构建了溶瘤VZV候选物。随后评估了这些新设计的病毒在人类MEWO黑色素瘤异种移植模型中的溶瘤特性和小鼠B16-F10- nectin1黑色素瘤合素模型中。导致MEWO异种移植模型，Voka和Ellen都表现出有效的抗肿瘤功效。然而，观察到，将高蛋白原突变引入糖蛋白B中导致VZV的有效性降低。值得注意的是，ORF8的缺失（编码病毒脱氧尿苷三磷酸酶）减弱了体外和体内VZV的复制，但并未损害VZV的溶征效力。我们将VZV Ellen-δORF8载体武装到TET控制的小鼠单链IL12（SCIL12）基因盒中。该增强病毒在免疫能力的B16-F10- Nectin1模型中因其溶瘤活性和触发全身性免疫反应而验证。结论这些发现突出了将Ellen-δORF8-TET-SCIL12用作基于VZV的新型癌疗法病毒疗法的潜力。