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kinome表达分析以靶向多发性骨髓瘤的新治疗途径
持续性骨髓瘤（MM）约占血液系统恶性肿瘤的10％，是第二大常见的血液学疾病。激酶抑制剂被广泛使用，并且已经证明了其治疗癌症的效率。在这里，为了鉴定MM治疗潜在治疗兴趣的激酶，我们研究了Kinome表达谱在大量患者中的预后影响。我们确定了36个与MM的预后价值相关的36个相关基因，并根据其表达构建了Kinome指数。Kinome指数（Ki）与MM中的预后，增殖，分化和复发有关。然后，我们测试了针对人骨髓瘤细胞系中七个靶向七个鉴定蛋白kinass（PBK，SRPK1，CDC7-DBF4，MELK，CHK1，PLK4，PLK4，MPS1/TTK）的抑制剂。所有测试的抑制剂都显着降低了骨髓瘤细胞系的活力，我们证实了其中三个对患者原发性骨髓瘤细胞的潜在临床兴趣。此外，我们证明了它们具有传统治疗毒性（包括Melphalan和Lenalidomide）的毒性的能力。这突出了它们在骨髓瘤疗法中的潜在有益作用。三个激酶抑制剂（CHK1I，MELKI和PBKI）克服了对Lenalidomide的耐药性，而CHK1，PBK和DBF4抑制剂将Melphalan耐药细胞系重新敏感到该常规治疗剂。总的来说，我们证明了激酶抑制剂可能具有治疗兴趣，尤其是在Ki定义的高风险骨髓瘤患者中。CHEK1，MELK，PLK4，SRPK1，CDC7-DBF4，MPS1/TTK和PBK抑制剂可以单独或与Melphalan或Imid代表新的治疗选择，或者代表骨髓骨髓瘤患者的难治性/复发性。
目标蛋白质降解概况
截至 2024 年 9 月，我们组建了一个包含 256 种靶向蛋白质降解剂 (TPD) 的综合数据库，涵盖所有研究、临床前、临床开发和上市资产。核心来源。我们使用 EvaluatePharma 数据库汇编了我们的初始资产集。为了识别相关资产，我们根据 EvaluatePharma 整体研发管线数据库的“作用机制”或“药物类别”列中的关键词（“降解剂”、“PROteolysis Targeting Chimera”、“PROTAC”、“BiDAC”、“免疫调节药物”、“IMiD”、“Cereblon E3 连接酶调节药物”、“CELMoD”、“SERD”、“分子胶”、变体）对数据库进行了过滤。验证。我们手动将生成的数据库与公司网站进行交叉检查，以将该机制归类为 TPD，结果删除了约 20 种被错误归类为 TPD（例如抑制剂、激动剂、抑制剂）的资产。为了验证我们的列表是否是最新的，我们使用相同的 TPD 关键词扫描了最近的新闻稿、会议报告、学术出版物和公司网站。这次扫描增加了两个最近进入临床的资产，并删除了六个最近已停止的资产。鉴于 EvaluatePharma 的捕获偏差，我们预计研究、临床前和美国/欧盟以外资产的覆盖率会较低。技术。对于归类为 TPD 的资产，我们根据技术将其分为当前一代、下一代和未指定。当前的技术有：分子胶（包括 IMiD 和 CELMoD）；异双功能降解剂（包括直接募集普遍表达的 E3 连接酶的小分子异双功能降解剂，例如 PROTAC）；选择性雌激素受体降解剂 (SERD)。正在研发的下一代技术有：降解剂-抗体偶联物 (DAC)；细胞外蛋白的分子降解剂 (MoDE)；伴侣介导 (CHAMP)；自噬 (AUTAC)。请注意，根据分子结构和机制，雌激素受体降解剂被归类为 SERD 和异双功能降解剂；例如，elacestrant 被归类为 SERD，而 vepdegestrant 被归类为异双功能降解剂。另请注意，鉴于计划启动与自噬研究状态之间的比较，三种结构未公开的异双功能“自噬刺激剂”被归类为 AUTAC，但可能是类似的自噬技术（例如 ATTEC）。开发阶段。“已批准”资产目前已获批准。“临床”资产目前处于 I-III 期临床试验阶段，使用 ClinicalTrials.gov 和/或公司网站确定。“研究”资产目前正在积极研究或临床前开发中，使用新闻稿和/或公司网站确认。治疗领域。对于上市资产，我们使用批准新闻稿和药物说明书手动确认治疗领域。对于临床资产，我们使用 ClinicalTrials.gov 和/或公司网站手动确认治疗领域；如果某项资产存在多项临床试验，则使用最先进的试验来确定治疗领域。对于研究和临床前资产，我们从 EvaluatePharma 数据库中提取治疗领域。治疗领域被合并为资产数量最多的三个类别（癌症、神经病学和免疫学），然后是“其他”，包括泌尿道、感染、呼吸道、皮肤、糖尿病、胃肠道、肌肉骨骼、肝脏、血液、心血管、泌尿道和其他（每种有 1-5 个资产）。目标。对于已上市资产，我们使用批准新闻稿和药品说明书手动确认目标蛋白。对于临床资产，我们使用 ClinicalTrials.gov 和/或公司网站手动确认目标蛋白。对于研究和临床前资产，目标蛋白是根据“作用机制”和“药物类别”字段中的关键词的人工检查来确定的，例如 SMARCA2 降解剂、α-突触核蛋白 (SNCA) 降解剂，并辅以公司网站、新闻稿和 Citeline。
Belantamab Mafodotin 用于治疗多发性骨髓瘤
摘要：尽管在新诊断 (NDMM) 和复发/难治性 MM (RRMM) 的化疗方案中引入了免疫调节药物 (IMiD)、蛋白酶体抑制剂 (PI) 以及最近的单克隆抗体 (mAb)，但药物耐药性的发生仍然是 MM 患者的一大挑战。这主要发生在疾病晚期，此时治疗方法有限，预后极差。尽管如此，新分子和治疗方法正在迅速经历药物开发的几个阶段，并可能满足对新治疗方案的需求。最近的创新型 B 细胞成熟抗原 (BCMA) 靶向免疫疗法，如一流的单克隆抗体-药物偶联物 (ADC) belantamab mafodo tin，可在三类难治性疾病中诱导有效且持久的反应，并将在 MM 中获得批准。与其他 BCMA 靶向疗法（如具有复杂制造工艺的 CAR T 细胞和双特异性抗体，两者都需要住院治疗以监测严重不良事件的发生）相比，belantamab mafodotin 是一种可在门诊环境中给药的“现成”药物。许多基于 belantamab mafodotin 的组合正在 I、II 和 III 期临床试验中进行评估，无论是晚期还是早期 RRMM 患者。眼部毒性是 belantamab mafodotin 的一种特殊副作用。这种毒性通常可以通过适当减少剂量或延迟来控制，因为大多数出现角膜病变的患者在治疗后康复并停止 ADC 的情况很少见。在这里，我们描述了 belantamab mafodotin 的最新临床数据，并讨论了这种有趣的药物在不久的将来 MM 治疗中可能发挥的主导作用。关键词：多发性骨髓瘤，复发，难治性，belantamab mafodotin，抗体-药物偶联物
摘要
患者接受过五种药物治疗（68.8%），且对三类药物有抵抗（77.9%）。既往治疗包括抗 CD38（93.5% [83.1% 难治]；dara（90.9% [80.5%]）、IMiD（100% [97.4%]；pom，83.1% [75.3%]）、嵌合抗原受体-T 细胞（31.2%）和 BsAb（39.0% [37.7%]）疗法。dara 组距上次暴露的中位时间为 474 天（d），pom 组距上次暴露的中位时间为 385 天。没有剂量限制性毒性。所有患者均有 ≥1 个 AE（94.8% 级别 [gr] 3/4），最常见的是味觉障碍（79.2%；NA gr 3/4）、中性粒细胞减少症（77.9%；68.8% gr 3/4）、CRS（74.0%；所有 gr 1/2）、口干（64.9%；2.6% 3/4 级）和疲劳（57.1%；5.2% 3/4 级）。CRS 发病时间中位数为治疗后 1 天；中位持续时间为 2 天。ICANS 发生率为 3.9%（3/4 级 1.3%）。感染发生率为 74.0%（29.9% 3/4 级）；大多数 3 级以上感染发生在前 6 个月内（18/23 起事件）。5.8% 的患者因 AE 停止治疗。两名患者出现 5 级 AE（脓毒症和出血性转化性中风）。ORR 为 81.8%；53.2% 的患者完全缓解或更好。中位 DOR 为 22.1 个月（95% CI，13.6–27.0）。首次缓解时间中位数为 1.0 个月（范围， 0.9–6.7）。中位 PFS 为 15.5 个月（95% CI，11.7–24.4）。在抗 CD38 耐药和先前接受过 T 细胞重定向治疗的患者中，反应深度和持久性。初步数据显示，tal 血清浓度通常与 tal 单药治疗在同一范围内。结论：在接受过大量治疗的 RRMM 患者中，这些患者大多对 dara 和 pom 耐药，tal+dara+pom 显示出良好的反应深度和持久性。安全性与每种药物已知的安全性一致。结果支持 tal 作为组合伙伴的多功能性，并值得进一步研究 tal 与 dara 或 pom 的联合使用。
多发性骨髓瘤双特异性抗体常见问题解答
多发性骨髓瘤双特异性抗体常见问题 2024 年 2 月 26 日 文字记录 Mary DeRome (MMRF)：欢迎大家，感谢您参加今天关于多发性骨髓瘤双特异性抗体治疗常见问题的会议。我是多发性骨髓瘤研究基金会 (MMRF) 医学传播和教育高级总监 Mary DeRome。今天，我与田纳西州纳什维尔田纳西肿瘤学的医学博士 Jesus Berdeja 和佛罗里达州坦帕莫菲特癌症中心的医学博士 Melissa Alsina 一起参加。患者和护理人员对双特异性抗体疗法及其在多发性骨髓瘤各个阶段中不断扩大的作用有很多疑问。因此，让我们尝试回答我们在最近关于双特异性抗体的网络研讨会上收到的一些问题。让我们首先回顾一下什么是双特异性抗体疗法，然后开始讨论。Berdeja 博士，您能否大致解释一下双特异性抗体疗法的工作原理，以及哪些治疗方法已被批准用于治疗多发性骨髓瘤以及它们用于治疗的哪个阶段？Jesus Berdeja，医学博士：这显然是一个非常好的问题。因此，双特异性抗体是具有 2 个靶标的单克隆抗体，与抗体 daratumumab (Darzalex) 或 isatuximab (Sarclisa) 不同，它们是只有 1 个靶标的单克隆抗体。通常靶标是骨髓瘤细胞，然后抗体会向免疫系统发出信号，杀死骨髓瘤细胞。另一方面，双特异性抗体有 2 个靶标。一个靶标结合骨髓瘤细胞，另一个靶标结合 T 细胞。通过这样做，它会激活 T 细胞，这几乎就像套住 T 细胞来杀死骨髓瘤细胞一样。你基本上是在强迫或将 T 细胞重定向到骨髓瘤细胞。这些疗法实际上相当不错，目前有 3 种在美国获得 FDA 批准 - 2 种针对 BCMA，1 种针对 GPRC5D。针对 BCMA 的双特异性抗体都有相同的适应症，即 4 种先前的治疗方法，并且有先前的蛋白酶体抑制剂，如硼替佐米 (Velcade) 型药物；先前的免疫调节药物 (IMiD)；来那度胺 (Revlimid) 型药物；以及先前的抗 CD38 抗体，如 Darzalex。Teclistamab (Tecvayli) 和 elranatamab (Elrexfio) 是针对 BCMA 的双特异性抗体，而 talquetamab (Talvey) 是针对 GPRC5D 的双特异性抗体。Mary DeRome (MMRF)：所以，这些是目前的“大”双特异性抗体。而且，我认为我们可能即将在不久的将来获得另外几个批准。我们稍后会详细讨论这一点。Alsina 博士，您能否概述一下双特异性抗体疗法的给药方式以及患者开始接受此类疗法时可以期待什么？给药频率是多少，患者应该接受这种疗法多长时间？
Bardoxolone 结合可实现 BRD4 的靶向蛋白质降解
靶向蛋白质降解 (TPD) 已成为一种强大的药物发现治疗方式 1 – 11 。实现这种治疗方式的一种策略是采用称为降解剂或蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 的异双功能小分子，其由三个组成部分组成：E3 连接酶募集剂；连接子；以及用于靶向目的蛋白 (POI) 的配体。通过将 E3 连接酶募集到 POI，所得的 PROTAC 能够以蛋白酶体依赖的方式诱导 POI 泛素化和降解（图 1 A）1 – 11 。虽然这种治疗方式具有巨大的潜力，但该领域面临的一个主要挑战是，尽管预测的 E3 连接酶超过 600 种，但仅鉴定出少数 E3 连接酶募集剂。已知和流行的 E3 连接酶募集剂包括募集 cereblon (CRBN) 的沙利度胺类免疫调节药物 (IMiD)、von-Hippel Lindau (VHL) E3 连接酶的羟脯氨酸基配体、与 MDM2 结合的 nutlins 以及针对 cIAP 的配体 (图 1 B) 1 – 15 。虽然这些募集剂可逆地与其相应的 E3 连接酶结合，但最近的研究表明，可以共价靶向 E3 连接酶的反应性小分子也可以用作 E3 连接酶募集模块，以在 TPD 应用中有效降解靶蛋白。这些亲电部分包括萜烯天然产物印楝素的衍生物，它可以共价结合 E3 连接酶 RNF114 上的无序半胱氨酸，CCW16 可以与 E3 连接酶 RNF4 上的锌配位半胱氨酸反应，KB02 可以共价靶向 cullin E3 连接酶 DCAF16（图 1B）16-19。共价 E3 连接酶募集剂有可能利用蛋白质内大量的亲核氨基酸残基，基于此成功，我们推测共价和可逆的 E3 连接酶募集可能是 PROTAC 开发中第三个尚未充分探索的领域（图 1B）。作为一种可能的作用机制，可逆共价修饰提供了持续靶标结合的潜力，同时避免永久性的蛋白质修饰——考虑到 PROTAC 的催化性质，这一特征特别令人感兴趣。虽然这一概念在药物发现环境中已被证明是强大的 20 – 25 ，但我们不知道它在 E3 连接酶募集方面的成功应用 26 , 27 。本文我们研究了小分子巴多索隆，它具有高反应性但可逆的 α-氰基酮异迈克尔受体，作为探索这一概念的第一个蛋白质降解剂的基础。