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T 滤泡辅助细胞
摘要 利用免疫检查点抑制剂 (ICI) 的癌症免疫疗法彻底改变了多种癌症类型的治疗方法。由于这些治疗的潜在机制在于干扰通常会削弱强效抗肿瘤免疫力的抑制信号，例如细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 (CTLA-4) 和程序性细胞死亡蛋白 1 (PD- 1)：程序性死亡配体 1/2 (PD-L1/2) 通路，因此这也可能促进对无关抗原特异性的过度适应性免疫反应也就不足为奇了。临床上越来越多地观察到的基于 ICI 的癌症免疫疗法的副作用之一是免疫相关不良事件 (irAE)，包括各种类型的自身免疫。然而，确切的病因尚不完全清楚。T 滤泡辅助 (Tfh) 细胞为 B 细胞提供强效抗体反应的重要帮助，它们在肿瘤组织中的存在通常与几种实体肿瘤实体的更好结果相关。重要的是，这些 CD4 + T 细胞表达非常大量的 PD-1 和其他共刺激和抑制受体。在这里，我们提出了一个假设，即针对 CTLA-4 或 PD-1 及其配体 PD-L1 会对接受这些 ICI 的患者的 Tfh 细胞功能产生重大影响，从而提供了 ICI 治疗与继发性自身免疫发展之间的联系。
癌症治疗中PD-1/PD-L1检查点抑制剂的当前景观和未来方向
免疫检查点参与控制免疫反应的激活或抑制，并与免疫细胞表面上的受体有关[1]。一种免疫疗法的类型由免疫检查点抑制剂（ICI）表示，该抑制剂具有通过阻断T淋巴细胞的细胞表面受体来刺激抗肿瘤免疫反应的功能[2]。PD-1/PD-L1和CTLA-4分子的阻塞代表了近年来使用的两种最有前途的检查点抑制策略[3]。尤其是，PD-1在响应T细胞介导的过程的编程细胞死亡信号中起着至关重要的抑制作用[4]。它在肿瘤微环境（TME）内的不同类型的免疫细胞中广泛表达。在PD-1与其配体PD-L1结合期间，抑制信号会传递，从而导致T细胞抑制作用，并最终耗尽[5]。PD-1主要起作用肿瘤进展后期的T细胞活性，这与CTLA-4不同，CTLA-4相反，在肿瘤生长的早期阶段调节T细胞活性[6]。即使ICI是一种免疫疗法的快速发展的类型，也存在许多未解决的问题，可能会限制其使用和效率。例子是肿瘤对治疗的第一次治疗（初级抗药性）的反应，或者在反应的第一阶段（获得的抗药性）后治疗在30％的黑色素瘤患者中观察到的，在治疗开始时，在30％的患者中观察到，在治疗的开始时，在抗药性开始时会出现抗药性，因此在治疗过程中得到了反应良好。因此，尽管观察到一小部分癌症患者发现了长期反应，但大多数患者表现出非反应，或者尽管以前的肿瘤缓解，但可能会耐药性[8，9]。尽管ICIS抗性的分子机制尚未完全阐述，但普遍认为，ICIS耐药性归因于肿瘤固有机制之间的相互作用，肿瘤微环境（TME）和宿主相关因素[10]。可能的原因包括PD-L1的低或没有表达，肿瘤突变负担和表观遗传修饰，关键信号通路的改变以及宿主中的肠道细菌物种[11]。对抵抗机制的深入而全面的探索对于开发克服抗药性和提高ICI功效的治疗方法至关重要。以及电阻的局限性，在ICIS使用时需要注意的另一个重要事件是发生与免疫相关的不良事件（IRAE）发生。这些副作用可以在免疫疗法治疗期间早期或晚期表现出来，并发生在不同的频谱和等级[12]。IRAE可能会有所不同，具体取决于免疫疗法的类型，患者的敏感性以及肿瘤部位。毒性可以是系统性的，皮肤病学，胃肠道和内分泌，尽管皮肤和结肠是最常受影响的器官[13]。这些结果强调了监测毒性演变随时间的重要性。来自一项关于伊拉斯频谱和等级的多中心研究的最新数据表明，伊拉斯晚期（即经过12个月的ICI治疗后）在长期响应者中很常见，并且它们以不同的表现形式出现[12]。
发现免疫检查点抑制剂的翻转侧
免疫检查点抑制剂（ICI）由于它们在治疗各种类型的癌症方面的出色疗效而引起了一种新型免疫治疗剂的兴奋。但是，ICI的广泛使用引起了许多安全问题，尤其是与免疫相关的不良事件（IRAE）的发展。这些严重的并发症可能会导致治疗中断，甚至威胁生命的后果，从而在开始治疗之前识别伊拉斯的高风险群体和预测标记至关重要。为此，当前的文章研究了受ICIS影响的重要器官中伊拉斯的几个潜在预测标记。回顾性研究产生了一些有希望的结果，但限制了诸如小样本量，可变的患者人群以及特定的癌症类型以及所研究的ICI，这使得很难概括这些发现。因此，需要进行前瞻性队列研究和实际研究，以验证不同生物标志物在预测伊拉斯风险中的潜力。总体而言，确定伊拉斯的预测标记是提高患者安全并增强伊拉斯管理的关键一步。通过正在进行的研究工作，希望将确定更准确和可靠的生物标志物，并将其纳入临床实践中，以指导治疗决策并防止易感患者的伊拉斯的发展。
免疫检查点抑制剂pembrolizumab引起的爆发
背景免疫检查点抑制剂（ICI）疗法通过提供化学疗法的替代方法，已大大改变了癌症治疗的景观。然而，ICI疗法（例如pembrolizumab）与影响所有器官系统的显着免疫相关不良事件（IRAE）有关。皮肤表现很常见，包括临床表现，包括大绝语皮疹，sori-肌肉皮疹，大胆性皮炎，地衣，史蒂文斯 - 约翰逊综合征（SJS）和毒性的表皮坏死分析（十）。ICI棒状果比大绝语和牛皮膜皮疹晚期，最常见的是在免疫疗法开始后6-12周。1次用抗PD-1/PD-1/PD-L1免疫疗法的患者中有0.5％–6％的山科爆发。2系统性糖皮质激素是大多数高级伊拉斯的治疗中的支柱。可以考虑使用1级ICI大肠皮炎的高功效局部类固醇（该疾病涉及<10％的身体表面积（BSA）时），但建议使用2 - 4年级的全身性皮质类固醇。3–5然而，当前的国家综合癌症网络（NCCN）指南未解决有关ICI类衣喷发的管理建议。3–5然而，当前的国家综合癌症网络（NCCN）指南未解决有关ICI类衣喷发的管理建议。
放射组学引导的检查点抑制剂免疫疗法在癌症精准医疗中的应用：面向临床医生的综述
使用免疫检查点抑制剂 (ICI) 的免疫疗法是肿瘤学发展的一项突破，已应用于多种实体瘤。然而，与传统的癌症治疗方法不同，免疫检查点抑制剂 (ICI) 通过引起炎症来引发间接细胞毒性，在某些情况下会导致病变增大。因此，建议不要立即宣布疾病进展 (PD)，而是根据实体瘤免疫相关疗效评价标准 (ir-RECIST) 在 4 - 8 周后的随访放射学评估中确认。鉴于临床医生难以立即区分假进展和真正的疾病进展，我们需要新的工具来协助这一领域。放射组学是一种创新的数据分析技术，它通过从图像中高通量提取定量特征来量化肿瘤特征，可以从早期成像中检测出更多信息。本综述将总结放射组学在免疫治疗方面的最新进展。值得注意的是，我们将讨论应用放射组学区分假性进展和 PD 的潜力，以避免在确认期病情恶化。我们还回顾了放射组学在超进展、免疫相关生物标志物、疗效和免疫相关不良事件 (irAE) 中的应用。我们发现放射组学在精准癌症免疫治疗中已显示出良好的效果，并且可以通过非侵入性方式进行早期检测。
一例帕博利珠单抗致单独促肾上腺皮质激素缺乏症
摘要 派姆单抗 (Keytruda®) 是一种抗程序性细胞死亡 1 特异性单克隆抗体，已成为无法切除的晚期微卫星不稳定性高结直肠癌的标准二线化疗药物。多种免疫相关不良事件 (irAE)，特别是内分泌病变，与派姆单抗的使用有关。我们在此报告一例转移性结肠癌患者因派姆单抗诱发的单独促肾上腺皮质激素缺乏症。一名 65 岁女性因疲劳来我院就诊，近期曾于 3 年前行盲肠粘液癌原发性切除术和肝切除术治疗肝转移。手术 2 年后发现腹膜播散。患者使用了几种细胞毒和分子靶向药物的化疗方案，但转移瘤逐渐进展。由于对治疗有抵抗力，开始使用派姆单抗单药疗法。经过 2 个周期的派姆单抗治疗后，患者严重疲劳。实验室数据显示皮质醇水平极低。其他所有值都在正常范围内。磁共振成像显示垂体无肿块。通过多次耐受性测试，我们诊断出派姆单抗引起的单独促肾上腺皮质激素缺乏症。皮质醇治疗后，患者的症状迅速改善。在 5 个周期的派姆单抗治疗后，腹部增强计算机断层扫描显示，腹膜周围肿瘤大小
免疫检查点抑制剂相关的心血管免疫相关不良事件
免疫检查点抑制剂（ICI）是靶向免疫检查点及其配体的专门单克隆抗体（mAb），可抵消癌细胞诱导的T细胞抑制。批准的ICIS（例如细胞毒性T-淋巴细胞抗原-4（CTLA-4），程序性死亡-1（PD-1），其配体PD-L1和淋巴细胞激活基因-3（LAG-3）具有改善抗癌症患者的抗抗肿瘤反应，可改善癌症患者。但是，有些患者没有反应症，而另一些患者则经历了与免疫相关的不良事件（IRAE），影响肺，肝脏，肠，皮肤，现在是心血管系统等器官。这些心脏伊拉斯包括心肌炎，动脉粥样硬化，心包炎，心律不齐和心肌病。正在进行的临床试验研究有希望的替代共抑制受体靶标，包括T细胞免疫球蛋白和含粘蛋白结构域的蛋白3（TIM-3）和具有免疫球蛋白和ITIM结构域（Tigit）的T细胞免疫受体。本综述介绍了批准的ICI（CTLA-4，PD-1，PD-L1和LAG-3）的机制，以及Tim-3和Tigit等即将到来的选项。它探讨了ICI在癌症治疗中的使用，并由临床前和临床数据支持。此外，它研究了心脏有毒伊拉斯背后的机制，重点是与伴有的心肌炎和动脉粥样硬化。这些见解至关重要，因为ICI继续彻底改变了癌症治疗，为患者提供了希望，同时还需要仔细监测和管理潜在的副作用，包括新兴的心脏并发症。
趋化因子受体靶向治疗：CCR8 的特殊情况
摘要：针对细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 (CTLA-4) 和程序性死亡受体 1 (PD-1) 或其配体 1 (PD-L1) 的免疫检查点阻断抑制剂 (CBI) 改变了许多癌症患者的前景。从转化的角度来看，这一显著进展凸显了免疫细胞在控制肿瘤进展中的重要性。仍有改进空间，因为目前的 CBI 疗法只使少数患者受益。此外，干扰免疫检查点受体经常会导致免疫相关不良事件 (irAE)，并在某些患者中产生危及生命的后果。肿瘤微环境 (TME) 中的免疫抑制细胞，包括肿瘤内调节性 T (Treg) 细胞、肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 和髓源性抑制细胞 (MDSC)，会促进肿瘤进展并与不良疾病前景相关。最近的报告显示趋化因子受体 CCR8 在肿瘤 Treg 细胞上有选择性表达，这使得 CCR8 成为转化研究中有希望的靶点。在这篇综述中，我总结了我们目前对 CCR8 在生理和病理生理过程中的细胞分布和功能的了解。讨论包括评估去除表达 CCR8 的细胞可能如何影响抗肿瘤免疫以及远程位点的免疫稳态。基于这些考虑，CCR8 似乎是未来转化研究中值得考虑的一个有希望的新靶点。
结合糖尿病性酮症酸中毒
尽管已经使用了各种治疗方法，例如手术，化学疗法和放射治疗方法来治疗各种肿瘤，但免疫检查点抑制剂显着促进肿瘤细胞死亡，作为一类新药物。免疫检查点抑制剂，例如程序性细胞死亡1（PD-1）/程序死亡 - 辅助辅助剂1（PD-L1）抑制剂和细胞毒性T-淋巴细胞抗原4（CTLA-4）通过逆转免疫逃逸或逃避的机制破坏肿瘤细胞。不幸的是ICIS治疗的副作用是由于T细胞激活增加而导致免疫相关不良事件（IRAE）的发展（1）。ICIS-DM与其他伊拉斯的不同之处在于，它们很少见（估计发病率为约1％）并且潜在地威胁生命（2-4）。大多数据报道是T1DM或1型糖尿病，其中一半呈现DKA病例（5，6），而DKA-HHS的组合很少比DKA据报道。高质量高血糖状态的特征是严重的高血糖和高透明性，没有明显的酮症和酸中毒。有趣的是，ICIS诱导的DKA-HHS具有高透明性和代谢性酸中毒和/或DKA的组合特征（7）。此外，与经常在2型DM（T2DM）患者中经常报道的自发DM的HHS不同，ICIS诱导的DKA-HHS的组合对胰岛素治疗非常敏感，并在T1DM中报告了。鉴于有关具有代谢性酸中毒，严重高血糖和/或DKA的临床特征和预后的可用数据有限
治疗原发性中枢神经系统淋巴瘤（...
皮肤病学毒性是免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的最常见免疫相关事件（IRAE）之一。大胆的雌雄同体（BP）是这些药物很难确定的罕见而严重的并发症，因为其初始症状可能与轻度的皮肤病变无法区分。本文介绍了一名68岁患者的病例，该患者在接受一种ICI疗法pembrolizumab后出现了BP，用于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）。经过大约7个月的治疗后，不良事件的常见术语标准（CTCAE）的3级皮肤毒性以皮疹和瘙痒的形式发生。pembrolizumab，并引入泼尼松和抗组胺药。当皮肤毒性提高到1级时，恢复pembrolizumab并将泼尼松的剂量保持在10 mg。 3个月后3个月的皮肤毒性症状复发后，免疫疗法停止了3个月。当患者发育出充满清晰液体的水泡时，皮肤科医生怀疑pembrolizumab诱导的大胆pemphigoid。大胆的雌雄同体。使用类固醇治疗和甲氨蝶呤后，患者的皮肤状况得到了改善，癌症过程稳定了一年多。pembrolizumab治疗终止大约4个月后，观察到癌症的进展和患者一般状况的恶化。本文还讨论了ICIS诱导的BP的关键方面，尤其是在转移性NSCLC的一线治疗中Pembrolizumab诱导的BP。早期诊断皮肤病变和开始适当的治疗可能会导致患者的预后更好，并防止免疫疗法中断。早期诊断皮肤病变和开始适当的治疗可能会导致患者的预后更好，并防止免疫疗法中断。