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全基因组 CRISPR 筛选确定 TLR3 信号通路的调控因子
摘要 TLR 的一个子集专门通过对内体进行核酸检测来检测进入的病原体。其中，TLR3 感知内体中双链 RNA 的异常存在，并通过激活 NF- j B 和 IRF3 启动强大的先天免疫反应。然而，控制 TLR3 调节的机制仍然不甚明了。为了确定参与 TLR3 通路的新分子参与者，我们使用 CRISPR/Cas9 技术进行了全基因组筛选。我们生成了携带 NF- j B 反应启动子的 TLR3 + 报告细胞，该启动子控制 GFP 表达。接下来用单向导 RNA (sgRNA) 文库转导细胞，用 poly(I:C) 进行连续刺激，并对 GFP 阴性细胞进行分类。通过深度测序估计的 sgRNA 富集确定了 TLR3 诱导的 NF-j B 激活所需的基因。在这些基因中，通过筛选确定了五个已知与 TLR3 通路密切相关的基因，包括 TLR3 本身和伴侣 UNC93B1，从而验证了我们的策略。我们进一步研究了前 40 个基因，并重点研究了转录因子芳烃受体 (AhR)。AhR 的消耗对 TLR3 反应有双重影响，消除了 IL-8 的产生并增强了 IP-10 的释放。此外，在暴露于 poly(I:C) 的原代人巨噬细胞中，AhR 激活增强了 IL-8 并减少了 IP-10 的释放。总体而言，这些结果表明 AhR 在 TLR3 细胞先天免疫反应中发挥作用。
社论：抗病毒先天免疫传感，调节和病毒免疫逃避的社区系列：II卷
先天免疫是细胞宿主对病毒感染的前线防御。它采用模式识别受体（PRR）来检测被公认为“病原体相关的分子模式”的病毒核苷酸（PAMPS）（1，2）。关键的RNA感应PRR包括Toll样受体（TLR），视黄酸诱导型基因I（RIG-I）样受体（RLR），点头样受体（NLRS），C-Type型乳糖素受体（CLR），蛋白酶R（Protinase r（pkr）蛋白酶R（pkr）和2级 - 5-5-5许多其他（3，4）。此外，DNA感应PRR包括环状GMP-AMP合酶（CGAS），干扰素γ-诱导蛋白16（IFI16），DDX41等（5，6）。Following the detection of speci fi c viral PAMPs, PRRs trigger the activation of intracellular signaling cascades, ultimately leading to the induction of type I interferons (IFNs), pro-in fl ammatory cytokines, and antiviral genes through the activation of interferon regulatory factor 3 (IRF3) and nuclear factor kappa B (NF- k B) ( 2 ).这些过程不仅抑制病毒传播，还可以激活适应性免疫系统（2）。然而，病毒已经制定了许多策略来规避宿主先天的免疫防御，从而使其能够坚持并建立持续的感染。因此，了解抗病毒先天免疫和病毒免疫逃避策略的机制仍然是先天免疫领域内研究的焦点。先天免疫系统通过检测病毒PAMP并激活各种抗病毒信号通路，在防御病毒和其他病原体中起着至关重要的作用。该研究主题“抗病毒先天免疫传感，调节和病毒免疫逃避：第二卷”重点介绍了14项最近的研究，这些研究研究了宿主中抗病毒先天免疫感应和调节的机制，并总结了病毒式使用的先天免疫逃避策略。这些途径必须精确调节以实现有效的抗病毒反应，而
关于研究主题“核外 DNA 激活 cGAS-STING 通路及其对人类疾病的药物调节”的社论
着丝粒缺陷、染色体不稳定性和伴随的 cGAS-STING 通路激活与纤维化标志物增加相关，表明 cGAS-STING 通路与人类疾病的免疫调节有关（Paul 等人，2022 年；Contreras-Galindo 等人，2023 年）。该研究课题促进了对人类疾病中 cGAS-STING 通路激活的多学科理解。此外，它旨在强调 cGAS-STING 调节剂的进展，为治疗自身免疫性疾病和癌症的药物研发工作做出贡献。环鸟苷酸环化酶 (cGAS) 对核外 DNA（无论是自身的还是外来的）的检测在人类健康中起着至关重要的作用（Dvorkin 等人，2024 年）。当 cGAS 与核外 DNA 结合时，它会刺激第二信使环磷酸鸟苷 (cGMP) 的产生，从而激活干扰素基因刺激物 (STING)。STING 激活会触发各种细胞反应，包括干扰素调节因子 3 (IRF3) 的激活和干扰素的释放 (Hopfner and Hornung，2020 年)。cGAS-STING 通路激活可导致多种结果，例如细胞周期停滞、细胞凋亡和免疫系统的募集 (Decout 等人，2021 年)。最近的研究结果表明，染色体分离缺陷可激活系统性硬化症中的 cGAS-STING 通路，可能导致异常的自身免疫反应 (Paul 等人，2022 年)。研究人员正在努力寻找特定且有效的 cGAS-STING 抑制剂，以抑制自身免疫性疾病中的 cGAS-STING 通路。最近的一项研究表明，黄酮类化合物对 cGAS-STING 通路有效（Li 等人，2023 年），此外，黄酮类化合物还具有很强的抗炎活性（Gonfa 等人，2023 年）。本研究课题还强调了甘草提取物和甘草多糖对 cGAS-STING 通路的功效。相反，cGAS-STING 激动剂可能具有治疗益处；最近的一项研究表明，激活该通路会诱导 IFN-β 并启动 CD8 + T 细胞
刺痛和抑制剂研究的概况
sting构象变化，并启动了从ER到高尔基体的刺激易位。During the translocation process, STING recruits TANK binding kinase 1 (TBK1) and interferon regulatory factor 3 (IRF3), which then translocate into the nucleus, inducing the expression of type I IFN (IFN-I) response, NF-kB activation, and other in fl ammatory cytokines, unleashing innate immune responses and establishing a ubiquitous and effective surveillance system against组织损伤和病原体入侵（Chen and Xu，2023）。激活刺激可以诱导针对病原体感染和癌症的有效免疫反应，而这种途径的失衡可能会导致各种人类疾病，包括感染性疾病，自身免疫性疾病，肿瘤，器官纤维化和新疾病（Hopfner and Hornung and Hornung and Hornung，Hopfner and Hornung，2020; Dvorkin et al Al dvorkin et al an and 2020;在过去的十年中，与Sting相关的研究领域经历了快速发展，引起了许多学者的广泛关注。随着CGAS刺的细胞和病理生理机制的逐渐阐明，Sting在许多疾病中的作用已得到明确表达。随后，已经开发了针对刺激调节的新的免疫治疗方法，例如使用刺激器和抑制剂。激动剂一直是癌症免疫疗法的新兴策略（Minlin等，2020; Cai等，2023; Chen Y.等，2024; Wang J.等，2024）。除了抗肿瘤治疗外，刺激动力学家还用于抗感染治疗和疫苗发育（Skouboe等，2018a; Humphries et al。，2021a; Zhang Y.等，2023; Liu et al。，2024）。通过靶向抗原细胞，例如树突状细胞（DCS）和巨噬细胞，刺痛激动剂不仅激活了先天的免疫反应，而且还激活了T细胞免疫，因此在临床和促精液研究中表现出了有效的免疫激活和抗肿瘤效应。越来越多的证据表明，CGAS刺激途径的异常激活与自身免疫性疾病（AID）（Liu and Pu，2023），非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD），慢性炎症，parkinson疾病，帕金斯疾病和心脏疾病（parkineavinease）（parkineavinease）（parkineavinease and Cardiovancural Diseases）（Oduro andease eal）（Oduro and Al oduro and e oduro ance）。抑制剂还具有这些疾病的潜在治疗价值（Shen等，2022； Liu and Pu，2023）。文献计量分析应用统计方法和数学模型来分析书目数据，包括出版物，引用和其他学术通信。它用于评估研究人员，机构和国家 /地区的生产率（Anton等，2022）。此外，它为制定准则，决策和治疗疾病提供了宝贵的见解（Wilson等，2021）。分析出版趋势，纪律前沿，热门内容，协作关系以及学术工作的影响因素（Romanelli等，2021）。文献计量研究可以揭示特定领域的学术重点的时间动态，捕获新兴研究领域的标志，确定学术研究中的前沿问题，调整科学资助的方向，更重要的是，为文学评论提供了显着的参考资源。因此，必须对刺痛激动剂/抑制剂进行文献计量分析，以评估这种新兴治疗和药物策略的当前状态，探索领域内的研究范围和内容，并合理地假设未来的发展方向。在这项研究中，我们