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蛋白质Isgylation：翻译后修饰，对恶性肿瘤的影响
干扰素（IFN）刺激的基因15（ISG15）是由两个泛素样（UBL）结构域组成的15 kDa蛋白。一个铰链序列将N末端UBL结构域连接到C末端UBL结构域，该结构域具有含有赖氨酸，精氨酸和甘氨酸残基（LRLRRGG）的基序[1-4]。通过此序列，ISG15通过E1-激活酶（UBE1L）的顺序作用，E2偶联酶[泛素蛋白 - 偶联酶E2 L6（UBCH8）和E3 liig and rldl rldl rldl rldl and hh3 lig hh 3 ligh酶（ube1l）和rldl rld hhst iSG15与赖氨酸（LYS）残基上的靶蛋白共价相关。泛素蛋白连接酶5（HERC5），Ariadne RBR E3泛素蛋白连接酶1（Hhari）和包含25个（TRIM25）的三方基序[5-8]。此过程称为IsgyLation，以三个步骤发生，类似于蛋白质泛素化过程：（a）UBE1L介导了三磷酸腺苷（ATP）依赖性硫酯与ISG15的形成； （b）ISG15通过式式反应从UBE1L转移到UBCH8，形成ISG15和UBCH8之间的硫酯键； （c）从ISG15-E2酶复合物中，E3连接酶促进了ISG15向靶蛋白的LYS残基的转移和共价附着。因此，e3 ligases herc5，hhari和trim25介导底物的特异性[5-8]。蛋白质Isgylation受调节
蝙蝠的病毒耐受性基因组蓝图
蝙蝠是多种致命病毒的天然宿主，如埃博拉病毒、尼帕病毒和某些冠状病毒 1 。尽管携带这些病原体，蝙蝠却很少发病 —— 这一现象几十年来一直吸引着科学家。在第 449 页，Morales 等人 2 深入了解了蝙蝠的基因组适应性，这些适应性使蝙蝠能够耐受病毒感染，同时基本不受病毒在人类身上引起的有害炎症的影响。作者的研究结果表明，特定免疫相关基因的进化变化支撑了蝙蝠非凡的适应力。为了揭示蝙蝠抵抗病毒性疾病的基因组基础，作者使用长读测序和基因组组装技术分析了十种蝙蝠，重点关注那些已知携带可传染给人类的病毒的蝙蝠。随后，他们比较了 115 种哺乳动物的基因组（包括新组装的蝙蝠基因组和其他 10 种蝙蝠的基因组），并寻找正向选择的证据，正向选择是一种遗传变异在种群中频率增加的过程，因为它对进化有利。他们发现蝙蝠在某些免疫基因中表现出异常高的正向选择率，这些基因参与识别病原体、调节炎症和应对病毒。表现出特别惊人适应性的基因之一是 ISG15。在人类中，ISG15 蛋白有助于抵抗病毒，但在严重感染（如 COVID-19）期间也会导致 3,4 破坏性炎症。ISG15 的抗病毒功能是其能够与脊椎动物细胞内的病毒或宿主蛋白结合的结果，这一过程称为 ISG15 结合或“ISG 化”。该蛋白质也可以以游离、非结合的形式存在，可以被细胞分泌到周围环境中，而 ISG15 的这种细胞外版本与炎症有关 4 。 Morales 等人发现，在犀牛科动物（马蹄）和蹄铁科动物（旧世界
产生的蛋白质激活天然杀伤细胞
在这项研究中，研究人员专注于IL-18。他们发现肿瘤细胞可以通过caspase-3裂解产生新型的IL-18形式，该裂解与传统的成熟IL-18途径无关。与成熟的IL-18不同，这种短形式不会退出细胞，而是进入细胞核，在该细胞核中促进了STAT1和ISG15分泌的磷酸化，从而增强了NK细胞抗肿瘤功能。
墨托 - 吡麦胺是帕帕因样蛋白酶（PLPRO）的可逆共价抑制剂，并抑制SARS-COV-2（SCOV-2）复制
SCOV-2的类似木瓜蛋白酶样蛋白酶（PLPRO）是病毒复制的必不可少的蛋白质，也是开发小分子药物的有吸引力的靶标。11 - 14 PLPRO在病毒复制15 - 17中起着至关重要的作用，并防止受感染的细胞产生干扰素，这对于安装针对SCOV-2的免疫反应至关重要。12,18,19 PLPRO裂解肽序列LXGG（X表示任何氨基酸），该氨基酸存在于未成熟SCOV-2病毒多蛋白的3个位点中。PLPRO催化了未成熟病毒多蛋白的三种非结构蛋白的释放，称为NSP1，NSP2和NSP3。12 NSP1，NSP2和NSP3在病毒复制中起关键作用，并抑制PLPRO块SCOV-2在细胞中的复制。20 PLPRO还切开包含序列RLGG的宿主蛋白，该蛋白存在于几种泛素（Ub）和泛素样蛋白（UBL）中，例如干扰素诱导的基因15（ISG15）蛋白。21 PLPRO具有显着的去渗透和去泛素化活性和PLPRO抑制可诱导病毒感染细胞产生干扰素，这应该导致对病毒的免疫反应增强。因此，从SCOV-2中对PLPRO的开发抑制剂非常感兴趣。14,20
墨托 - 吡麦胺是帕帕因样蛋白酶（PLPRO）的可逆共价抑制剂，并抑制SARS-COV-2（SCOV-2）复制
SCOV-2的类似木瓜蛋白酶样蛋白酶（PLPRO）是病毒复制的必不可少的蛋白质，也是开发小分子药物的有吸引力的靶标。11 - 14 PLPRO在病毒复制15 - 17中起着至关重要的作用，并防止受感染的细胞产生干扰素，这对于安装针对SCOV-2的免疫反应至关重要。12,18,19 PLPRO裂解肽序列LXGG（X表示任何氨基酸），该氨基酸存在于未成熟SCOV-2病毒多蛋白的3个位点中。PLPRO催化了未成熟病毒多蛋白的三种非结构蛋白的释放，称为NSP1，NSP2和NSP3。12 NSP1，NSP2和NSP3在病毒复制中起关键作用，并抑制PLPRO块SCOV-2在细胞中的复制。20 PLPRO还切开包含序列RLGG的宿主蛋白，该蛋白存在于几种泛素（Ub）和泛素样蛋白（UBL）中，例如干扰素诱导的基因15（ISG15）蛋白。21 PLPRO具有显着的去渗透和去泛素化活性和PLPRO抑制可诱导病毒感染细胞产生干扰素，这应该导致对病毒的免疫反应增强。因此，从SCOV-2中对PLPRO的开发抑制剂非常感兴趣。14,20
最初发表于：Saikumar Lakshmi, Priya；Oduor, Cliff I；Forconi, Catherine S；M'Bana, Viriato；Bly, Courtney；Gerstein, Rachel M；Otieno, Ju
地方性伯基特淋巴瘤 (BL) 是撒哈拉以南非洲的一种儿童癌症，其特征是爱泼斯坦-巴尔病毒和疟疾相关的异常 B 细胞活化和 MYC 染色体易位。常规化疗后的存活率徘徊在 50% 左右；因此，需要临床相关模型来测试其他疗法。因此，我们建立了五种患者来源的 BL 肿瘤细胞系和相应的 NSG-BL 化身小鼠模型。转录组学证实，我们的 BL 系从患者肿瘤到 NSG-BL 肿瘤都保持了保真度。然而，我们发现 NSG-BL 化身之间的肿瘤生长和存活率以及爱泼斯坦-巴尔病毒蛋白表达模式存在显著差异。我们测试了利妥昔单抗的反应性，发现一种 NSG-BL 模型表现出直接敏感性，其特点是凋亡基因表达与未折叠蛋白反应和 mTOR 促生存途径相平衡。在利妥昔单抗无反应的肿瘤中，我们观察到 IFN-α 特征，这由 IRF7 和 ISG15 的表达证实。我们的结果表明患者间肿瘤存在显著的差异和异质性，并且当代患者衍生的 BL 细胞系和 NSG-BL 化身是指导新治疗策略和改善这些儿童预后的可行工具。
评估腺病毒的两种接种途径 -
Crimean-Congo出血性发烧病毒（CCHFV）是一种tick传播的奈罗内病毒，具有广泛的地理扩展，可引起严重和致命的疾病。没有批准具体的医学对策来对抗这种疾病。CCHFV L蛋白包含一个具有半胱氨酸蛋白酶的卵巢肿瘤（OTU）结构蛋白，该结构蛋白被认为可以通过从宿主和病毒蛋白中去除泛素和ISG15翻译后修饰来调节细胞免疫反应。病毒去泛素酶（例如CCHFV OTU）是有吸引力的药物靶标，因为阻断其活性可能会增强对感染的细胞免疫反应，并可能抑制病毒复制本身。我们先前证明了工程化的泛素变体CC4是在体外CCHFV复制的有效抑制剂。对小蛋白抑制剂（例如CC4）的治疗使用的主要挑战是它们需要细胞内递送（例如，通过病毒载体。在这项研究中，我们检查了通过致命CCHFV小鼠模型中复制不足的重组腺病毒（AD-CC4）递送体内CC4的可行性。由于肝脏是CCHFV感染的主要目标，因此我们旨在通过比较静脉内（尾静脉）和腹膜内注射AD-CC4来优化该器官。虽然尾静脉注射是腺病毒递送的传统途径，但在我们手中，腹膜内注射导致组织中腺病毒基因组的较高和更广泛的水平，包括肝脏的预期。，尽管有希望的体外结果，但体内CC4治疗的途径均未导致保护致命的CCHFV感染。
靶向木瓜蛋白酶样蛋白酶的共价抑制剂抑制病毒复制
不是疫苗针对的，很可能会在抗疫苗的菌株上活跃。尽管有很大的作用，雷姆斯维尔，mol-nupiravir和paxlovid，它由Nir-Matrelvir和Ritonavir的共同严重组成，但仍然是唯一批准用于治疗SARS-COV-2的FDA小分子药物，并且只有Marginal Clinical Implatike。1,2因此，尽管有显着性，但仍然需要开发可以有效治疗SARS-COV-2的药物。SARS-COV-2的类似木瓜蛋白酶样蛋白酶（PLPRO）是开发小分子药物的有吸引力的靶标。PLPRO在病毒复制中起着至关重要的作用，其抑制作用可防止细胞中的病毒复制。3 - 7此外，PLPRO抑制了干扰素的产生，这对于安装针对SARS-COV-2的免疫反应至关重要。PLPRO裂解肽序列LXGG，它存在于未成熟的SARS-COV-2病毒多蛋白中的3个位点中。PLPRO催化从未成熟病毒多蛋白中释放出三种非结构性蛋白，称为NSP1，NSP2和NSP3。NSP1，NSP2和NSP3在病毒复制中起关键作用，PLPRO抑制细胞中SARS-COV-2复制。3,5,8 PLPRO还切割包含序列RLGGG的宿主蛋白，该蛋白存在于几种泛素（UB）和泛素样蛋白（UBL）中，例如干扰素诱导的基因15（ISG15）蛋白。PLPRO具有显着的de液化和去泛素化活性和PLPRO的抑制可诱导病毒感染细胞的产生，这应该导致
分枝杆菌病的孟德尔易感性
摘要背景分枝杆菌包括各种毒力的普遍存在种。然而，环境和个体特定因素，特别是宿主遗传因素，在接触分枝杆菌的结果中起着至关重要的作用。单基因分枝杆菌易感性的第一个分子证据来自对分枝杆菌病 (MSMD) 孟德尔易感性的研究，这是一种罕见的 IFN-γ 免疫先天缺陷，即使对低毒力分枝杆菌感染也具有选择性易感性，患者大多为儿童，常规检查中没有可识别的免疫缺陷。本文全面、最新地描述了所有已知的 MSMD 单基因缺陷最重要的分子、细胞和临床特征。结果 在过去的 20 年中，已发现 MSMD 患者中有 19 个基因发生突变（IFNGR1、IFNGR2、IFNG、IL12RB1、IL12RB2、IL23R、IL12B、ISG15、USP18、ZNFX1、TBX21、STAT1、TYK2、IRF8、CYBB、JAK1、RORC、NEMO 和 SPPL2A），这些基因位点的等位基因异质性已导致 35 种不同的遗传缺陷的定义。尽管存在临床和遗传异质性，但几乎所有 MSMD 的遗传病因都会改变干扰素 γ (IFN- γ ) 介导的免疫力，方法是削弱或消除 IFN- γ 的产生或对该细胞因子的反应，或两者兼而有之。已证明人类 IFN- γ 水平是决定分枝杆菌感染结果的数量性状。结论 这些单基因缺陷的研究有助于了解人类分枝杆菌感染的分子机制，并有助于开发新的诊断和治疗方法以改善护理和预后。这些发现还弥合了简单的孟德尔遗传与复杂的人类遗传学之间的差距。关键词 分枝杆菌病、单基因、先天性免疫缺陷、孟德尔易感性、IFN-γ
单龙蛋白对猪腹泻病毒感染的小猪的肠道屏障，血液化学特征，免疫力和抗氧化功能
摘要单龙蛋白（ML）对感染猪流行腹泻病毒（PEDV）的仔猪健康的影响尚未完全了解。这项研究旨在研究其在血液生物化学特征，肠道屏障功能，抗氧化功能以及感染PEDV感染的小猪中的表达中的作用。将32个小猪随机分为四组：对照组，ML组，PEDV组和MLÞPEDV组。小猪在PEDV感染前用ML以100 mg/kg·BW的剂量口服。结果表明，PEDV感染显着降低了D-木糖含量，并增加了肠道脂肪酸结合蛋白含量，这表明PEDV感染破坏了肠道屏障和吸收功能。虽然可以通过ML给药进行修理。此外，ML给药可显着降低PEDV感染后的血浆血液尿素氮和总蛋白质含量。这些结果表明ML可能会提高蛋白质利用效率。mL给药可显着减少大型未染色细胞和HB的数量，并增加了pedv感染的小猪血液中白细胞和嗜酸性粒细胞的数量，表明ML可以改善人体的免疫防御功能。在存在PEDV感染的情况下，ML给药分别显着增加了血液和结肠中的超氧化物歧化酶和过氧化氢酶活性，表明ML可以提高抗氧化能力。这项研究表明，ML可以用作一种饲料添加剂，以促进PEDV感染后的猪健康。此外，ML给药还逆转了整个小肠，在空肠和回肠中的小肠中的ISG15，IFIT3和IL-29的表达，表明该身体正在从PEDV感染中恢复。