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管理慢性淋巴细胞白血病中的新疗法和伴随药物：关键挑战
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BTK 抑制剂在华氏巨球蛋白血症一线治疗中的应用
BTK 信号通过 MYD88 在华氏巨球蛋白血症 (WM) 发病机制中的重要性这一开创性的发现，为这种罕见的非霍奇金淋巴瘤的治疗开创了新纪元。2012 年，Treon 等人描述了 MYD88 基因中反复出现的激活性体细胞突变 L265P，这种突变存在于 90% 以上的 WM 患者中，证明了其在恶性克隆的增殖和存活中的重要性。1 在报告这一发现的文章中，作者指出：“MYD88 L265P 信号是否可作为华氏巨球蛋白血症和非 IgM LPL 治疗的靶点，还有待观察。” 没过多久，这一发现就被证实了。 2015 年，Treon 的同事报告称，首创的 BTK 抑制剂 (BTKi) 伊布替尼在 63 名接受过治疗的 WM 患者中表现出显著疗效，2 同年该药物获得了 FDA 批准，2016 年获得了欧洲药品管理局 (EMA) 批准。当时，全基因组测序发现了第二个突变
用布鲁顿的酪氨酸激酶抑制剂治疗的患者的抗血栓性预防
ibrutinib均由欧洲药品局（EMA）批准以下血液学适应症：1）作为单一药物，用于治疗成年患者的复发或难治性地幔细胞淋巴细胞（MCL）； 2）作为单一药物或与利妥昔单抗或obinutuzumab或venetoclax结合使用，用于治疗先前未经治疗的慢性淋巴细胞性白血病（CLL）的成年患者； 3）作为单一药物或与Bendamustine和Rituximab（BR）结合使用，用于治疗至少接受过一种先前治疗的CLL的成年患者； 4）作为一种犯罪药物，用于治疗成年患者Waldenström的巨型球蛋白血症（WM），这些患者至少接受过一种先前的治疗，或者在对不适合化学免疫疗法的不适合使用Rituximab结合使用Rituximab的患者的一线治疗中，以治疗患者患有WM的患者。Acalabrutinib获得批准：1）作为单一疗法或与Obinutuzumab结合使用，用于治疗先前未经治疗的慢性
地幔细胞淋巴瘤（MCL）
1个高风险因素包括鱼类/多态性组织学，TP53突变或FISH的DEL17P，复杂的核型，MYC呈阳性，鱼类阳性，笨重的肿瘤> 5 cm> 5 cm> 20 cm> 20 cm，KI-67≥30％≥30％的组织活检2 GCC应由初级肢体学家发起。如果主要肿瘤科医生不可用，则主要团队/主治医生来开始GCC讨论并通知主要肿瘤学家。患者或临床指示，应告知患者代表的治疗和/或姑息治疗。GCC讨论应如临床上所示，应保持一致，及时和重新评估。应使用预先护理计划（ACP）注释记录GCC讨论。请参阅GCC主页（仅供内部使用）。3有关化学疗法的缩写和方案4参见附录A 4可以将建议的辐射剂量为24 Gy 5 ibrutinib可以代替阿卡劳略替尼或Zanubrutinib或Zanubrutinib（对明确的患者进行心脏病学咨询）6考虑没有高风险因素的患者和无淋巴瘤症状的观察结果。
布鲁顿的酪氨酸激酶抑制剂（BTKIS）
摘要：在过去的几十年中，人们对布鲁顿的酪氨酸激酶（BTK）及其针对性化合物的兴趣越来越大。BTK是B细胞受体（BCR）信号通路的下游介体，并影响B细胞增殖和分化。证明BTK在大多数血液学细胞上表达的证据导致了以下假设：BTK抑制剂（BTKI）（例如ibrutinib）可以有效治疗白血病和淋巴瘤。然而，越来越多的实验性和临床数据显示了BTK的重要性，不仅在B细胞恶性肿瘤中，而且在实体瘤中，例如乳腺癌，卵巢，结直肠癌和前列腺癌。此外，增强的BTK活性与自身免疫性疾病相关。这引起了以下假设：BTK抑制剂可以对类风湿关节炎（RA），全身性红斑红血病（SLE），多发性硬化症（MS），Sjögren's综合征（SS），过敏和哮喘进行治疗。在这篇评论文章中，我们总结了有关该激酶以及迄今为止开发的最先进的BTK抑制剂的最新发现，其临床应用主要在癌症和慢性炎性疾病患者中。
特刊 - EEG信号处理：新方法
摘要：尽管生物制剂量的应用数量增加，但共价抑制剂的发展仍然是药物发现中增长的领域。The successful approval of some covalent protein kinase inhibitors, such as ibrutinib (BTK covalent inhibitor) and dacomitinib (EGFR covalent inhibitor), and the very recent discovery of covalent inhibitors for viral proteases, such as boceprevir, narlaprevir, and nirmatrelvir, represent a new milestone in共价药物开发。通常，靶向蛋白质的共价键可以在目标选择性，耐药性和给药浓度方面提供不同优势。共价抑制剂的最重要因素是电力（弹头），它决定了选择性，反应性和蛋白质结合的类型（即可逆或不可逆），可以通过合理设计进行修改/优化。此外，共价抑制剂在蛋白水解中越来越普遍，靶向嵌合体（Protac）用于降解蛋白质，包括当前被认为是“不可能”的蛋白质。本综述的目的是强调共价抑制剂开发的现状，包括简短的历史概述以及Protac Technologies的应用以及SARS-COV-2病毒的某些示例。
Cll
摘要：Ibrutinib彻底改变了CLL治疗方法和预后，即使在扩展的随访中，也证明了其效率和安全性。在过去的几年中，已经开发了几种下一代抑制剂，以克服连续治疗中患者的毒性或耐药性的发生。在两期III期试验的头对头比较中，阿卡拉略替尼和扎努比尼在相对于伊布鲁替尼的不良事件发生率较低。然而，连续治疗仍然关注耐药性突变，并通过第一代和下一代共价抑制剂证明。可逆抑制剂表现出与先前治疗和BTK突变的存在无关的效率。目前正在CLL中开发其他策略，特别是对于高危患者，并包括具有或不具有抗CD20单克隆抗体的BCL2抑制剂的BTK抑制剂组合。最后，在共价BTK和BCL2抑制剂的患者中，正在研究BTK抑制作用的新机制。在这里，我们总结并讨论了CLL中不可逆和可逆BTK抑制剂的主要经验的结果。
针对癌症中布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂
摘要 布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂是一种很有前途的新型药物，在 B 细胞恶性肿瘤中具有潜在疗效。从发现靶点到新药批准约用了 20 年时间。同类首创药物伊布替尼为 B 细胞恶性肿瘤无化疗管理时代创造了可能性，它非常受欢迎，短短 6 年内总销售额迅速增长到 2300 多亿美元，年销售额超过 800 亿美元；它也成为全球五大畅销药物之一。过去十年中，启动了大量 BTK 抑制剂在癌症中的临床试验，最近 3 年内约有 73 项试验被密集公布或更新，并附有延长的随访数据。在这篇综述中，我们总结了 BTK 抑制剂临床前发现和临床开发中的重要里程碑，以更好地了解临床和商业潜力以及正在采取的方向。此外，它还为其他新疗法的发现和开发提供了有影响力的经验教训。
克服布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂 zanubrutinib 耐药性的策略
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ArrayRx（UMP 计划）| 预授权标准 | 第 1 部分
I. 阿卡替尼 (Calquence) 在儿科人群中的安全性和有效性尚未确定。II. CLL 和 SLL 是难治性、危及生命的疾病，因此使用阿卡替尼 (Calquence) 治疗需要咨询肿瘤科医生或血液科医生。III. 目前尚无阿卡替尼 (Calquence) 与其他 BTK 抑制剂 [zanubrutinib (Brukinsa)、ibrutinib (Imbruvica)] 的头对头研究的已发表数据，以显示某种 BTK 抑制剂优于另一种 BTK 抑制剂。目前也没有关于在确诊为 MCL 或 CLL/SLL 且对其他 BTK 抑制剂复发或有耐药性的患者中使用 BTK 抑制剂的已发表数据。此外，没有数据显示一种 BTK 抑制剂可以克服 BTK 抑制剂的常见耐药机制。IV.两项随机对照试验证明了阿卡替尼 (Calquence) 对 CLL 患者的疗效，因为这是同一种疾病，因此试验对象包括 SLL 患者。ELEVATE-TN 试验是一项随机、多中心、开放标签、主动对照、三组试验，研究了阿卡替尼 (Calquence) 与奥比妥珠单抗的联合治疗，阿卡替尼 (Calquence)