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World File Search SystemIbrutinib
鉴定有效的paracaspase malt1抑制剂...
结果：我们使用我们专有物理学的自由能扰动（FEP+）建模技术确定了新型的小分子MALT1抑制剂。我们的化合物显示出对MALT1酶活性的有效抑制（亚NM），以及通过表面等离子体共振（SPR）测量的MALT1蛋白的高结合亲和力（sub nm）。bcl10是MALT1的结合伙伴，在C端在C端裂解。Our inhibitors were efficacious in a target engagement assay showing prevention of BCL10 cleavage in Activated B-cell (ABC) subtype of diffuse large B cell lymphoma (DLBCL) cell lines OCI-LY3 and OCI-LY10, which are Bruton tyrosine kinase (BTK) inhibitor ibrutinib-resistant and -responsive respectively.我们的化合物是OCI-LY3和OCI-LY10细胞中IL10分泌的有效抑制剂，这与NF-κB信号传导的抑制一致。我们还检查了MALT1抑制剂对ABC-DLBCL细胞增殖的影响。我们的抑制剂在OCI-LY3和OCI-LY10细胞系中都表现出有效的抗增殖作用，以及在BTKI敏感的ABC-DLBCL细胞图中与ibrutinib的协同作用。检查蛋白酶面板和脱靶安全筛选面板以及体内高剂量耐受性研究表明，我们的化合物具有出色的选择性和明显的安全余量。等离子体IL10和肿瘤BCL10在PK/PD研究中已被鉴定为可靠的PD标记。剂量依赖性肿瘤生长抑制作用，还观察到与Venetoclax结合使用的功效。
共价化学在靶向蛋白质降解中的应用
用于治疗各种临床适应症，包括癌症、抗感染、胃肠道、中枢神经系统和心血管疾病。1–3 例如，阿司匹林是一种已使用了 100 多年的止痛药，它共价乙酰化环氧合酶-1 (COX-1) 的活性丝氨酸残基，而 COX-1 是一种在前列腺素生物合成中起关键作用的酶。4–6 除阿司匹林外，青霉素类抗生素是另一个经典的共价抑制剂例子，其中 β-内酰胺支架不可逆地与细菌 DD-转肽酶 (也称为青霉素结合蛋白) 的活性位点丝氨酸结合，从而使负责细菌细胞壁合成的酶失活。 7,8 尽管共价药物取得了成功，但在 2013 年首个共价激酶抑制剂依鲁替尼获批之前，共价药物在药物化学和药物开发中一直被忽视。人们之所以不愿使用共价药物，主要是因为人们担心由于反应性混乱、半抗原化和特异性药物相关毒性而导致的潜在脱靶毒性。9–11 研究表明，化学反应性药物代谢物可以与肝脏蛋白共价结合，从而引起肝毒性。12,13 放射性标记研究表明，产生的反应性物质与各种细胞蛋白共价结合，这可能导致细胞毒性。14 在某些情况下，反应性药物代谢物与蛋白质的共价结合可能具有免疫原性，导致患者出现过敏反应。1,15
1 PP2A 调节可克服多药耐药性...
尽管对 CLL 治疗有效（1, 2），但大多数缓解是不完全的。此外，大多数患者（包括那些经历完全临床缓解的患者）都表现出耐药性、持续存在的癌细胞，可通过先进的分子技术检测到（3）。从头耐药癌细胞（即在开始治疗前发现）是复发的潜在来源（4）。持续显示无法检测到的持续性癌细胞（即微小残留病阴性）的患者经常会获得良好的长期治疗结果（1, 5, 6）。证据表明，体内微环境相互作用激活了 CLL 细胞对 VEN 的抗凋亡机制。这种抗性被认为发生在淋巴结 (LN) 微环境（“保护性微环境”）中，CLL 细胞在此遇到促存活信号，最近的数据与这一观察结果一致（1, 2, 4）。已知使用伊布替尼 (IBR) 治疗可从部分患者的保护性淋巴结中清除 CLL 细胞 (7–9)。我们和其他研究人员已在 CLL 或 MCL 患者中测试了 IBR 与 VEN 的联合治疗，以利用 IBR 诱导的淋巴细胞增多症在体内产生的治疗脆弱性 (10–14)，以及这些药物在体外的协同作用 (15–17)。尽管临床数据显示，这种联合治疗在大多数 CLL 或
RNA编辑导致慢性淋巴细胞白血病的表观转录组多样性
摘要 RNA 编辑（主要是将腺苷转化为肌苷 (A > I)）是一种广泛的转录后机制，由作用于 RNA 的腺苷脱氨酶 (ADAR) 酶介导，从而改变初级转录本的 RNA 序列。因此，除了体细胞突变和可变 RNA 剪接之外，RNA 编辑还可以成为重编码事件的另一个来源。尽管已在许多实体癌和正常组织中检测到 RNA 编辑，但迄今为止尚未解决慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 中的 RNA 编辑问题。我们从 45 名未经治疗的患者的 CLL 样本中的匹配 RNA 测序和全外显子组测序数据中确定了全局 RNA 编辑和复发性重编码 RNA 编辑事件。在 98 名 CLL 患者的验证队列中验证了 RNA 编辑，结果显示与正常 B 细胞相比，CLL 中的 RNA 编辑谱发生了显着改变。我们进一步发现 RNA 编辑模式与预后相关。最后，我们表明，ADAR 敲除降低了 MEC1 细胞的稳态活力，使其更容易接受氟达拉滨和伊布替尼体外治疗。我们认为 RNA 编辑有助于 CLL 的病理生理学，而针对 RNA 编辑机制可能是最大限度提高治疗效果的未来策略。
对结合的反应 - IRIS-AperTO
建议慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 患者接种肺炎球菌 (PC) 疫苗。然而，已在少数 CLL 患者中研究了疫苗反应。我们分析了 112 名接种 13 价肺炎球菌结合疫苗 (PCV13) 的 CLL 患者的抗体反应和结果。免疫反应定义为 ELISA 评估的 PC-IgG 水平增加两倍。患者中位年龄为 68 岁，23.2% 的 IgG 水平≤400 mg/L，6.3% 的疾病进展，52% 的 IGHV 未突变。 22 名 (19.6%) 患者未接受过治疗，90 名 (80.4%) 患者之前接受过治疗（40.2% 一线化学免疫疗法；伊布替尼一线/晚期治疗，9.8%/21.4%；艾代拉里斯布晚期治疗，8.9%）。9 名 (8%) 患者出现免疫反应，其中 8 名患者未接受过治疗，1 名患者接受过一线伊布替尼治疗。之前接受过化学免疫疗法治疗的患者未观察到反应。年龄 ≥ 60 岁 (p = 0.007)、IgG 水平 < 400 mg/L (p < 0.0001)、之前接受过治疗 (p < 0.0001) 和有疾病进展迹象 (p = 0.04) 与较低的反应率相关。具有疾病进展临床症状（HR，8.39）、既往肺炎（HR，7.03）和 TP53 破坏（HR，2.91）的患者无肺炎生存期明显较短。总之，我们的结果表明，对于处于早期和稳定疾病阶段的 CLL 患者，应在诊断时接种疫苗，因为这些患者拥有更好的资源来获得有效的免疫反应。
FDA 批准的小分子蛋白激酶抑制剂的特性：2023 年更新
由于包括癌症在内的许多疾病中蛋白激酶活性失调，该酶家族已成为 21 世纪最重要的药物靶点之一。FDA 批准了 72 种治疗药物，针对大约二十几种不同的蛋白激酶，其中三种药物于 2022 年获得批准。在批准的药物中，有 12 种靶向蛋白丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，四种针对双特异性蛋白激酶 (MEK1/2)，16 种阻断非受体蛋白酪氨酸激酶，40 种靶向受体蛋白酪氨酸激酶。数据表明，其中 62 种药物用于治疗肿瘤（57 种针对乳腺癌、肺癌和结肠癌等实体瘤，10 种针对白血病等非实体瘤，4 种同时针对实体瘤和非实体瘤：阿卡替尼、伊布替尼、伊马替尼和米哚妥林）。四种药物（阿布替尼、巴瑞替尼、托法替尼、乌帕替尼）用于治疗炎症性疾病（特应性皮炎、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、克罗恩病和溃疡性结肠炎）。在 72 种获批药物中，有 18 种用于治疗多种疾病。以下三种药物于 2022 年获得 FDA 批准用于治疗这些特定疾病：阿布替尼（特应性皮炎）、富替巴替尼（胆管癌）、帕克替尼（骨髓纤维化）。除奈他舒地尔、替西罗莫司和三拉西利布外，所有 FDA 批准的药物都是口服有效的。本综述总结了所有 72 种 FDA 批准的小分子蛋白激酶抑制剂的物理化学性质，包括亲脂性效率和配体效率。
诊断和治疗建议
慢性淋巴细胞性白血病（CLL）是老年人的一种疾病，诊断为70岁。疾病的自然病程差异很大，非培养和无症状白血病的患者不接受治疗。，但是高级和进行性CLL确实需要治疗。近年来，CLL治疗的结果显着改善，主要是由于引入了新的和更有效的药物，包括B细胞受体抑制剂和B细胞淋巴瘤2（BCL2）抑制剂。这些新药被连续用作单一疗法，或在指定期间的征服方案中。venetoclax与抗CD20抗体结合使用了24（利妥昔单抗）或12（obinutuzumab）月，而用ibrutinib和venetoclax进行治疗持续15个月。治疗方案的选择应在很大程度上取决于对17p缺失/ TP53突变的评估，并且在第二处理线Im-munoglobulin可变重链（IGVH）突变状态中，这与免疫化学疗法的反应相关。免疫化学疗法的作用最近显着降低了。在没有17p缺失/ TP53突变的患者中，它仍然是一种选择，具有编码IGVH的突变基因且性能良好。然而，最近的研究结果表明，这些患者也可能从无化学治疗方案中获得重大益处。在第一批和随后的治疗线中，其余的患者应接受新的靶向疗法，该疗法目前可根据药物计划在波兰可用。在本文中，我们介绍了CLL诊断和治疗指南的更新，包括治疗自身免疫并发症以及
开发药物诱导耐药性肿瘤模型...
摘要 在过去的几十年里，癌症的治疗前景发生了变化。由于先进的癌症生物学、功能成像和下一代测序技术，我们对癌症及其治疗方法的理解得到了极大的提高。癌症治疗的关键挑战之一是如何有效杀死癌细胞，同时保持正常细胞完好无损。随着特定的致癌驱动因素被成功识别，靶向治疗在临床实践中取得了巨大成功。然而，获得性耐药性仍然是靶向癌症治疗持续成功的主要障碍。那些最初对靶向治疗反应良好的患者最终会对治疗产生耐药性。揭示潜在机制将有助于开发克服耐药性的新疗法。为了模拟长期药物治疗后的临床耐药性，我们通过对荷瘤小鼠或癌细胞系持续给药靶向药物建立了一组药物诱导的耐药肿瘤模型，涵盖了一系列一线靶向药物，包括 Sotorasib、Palbociclib、Ibrutinib、Capmatinib、Fulvestrant、Tamoxifen 和 T-DM1。耐药模型来自含有特定致癌驱动因素的敏感模型。经过靶向药物治疗和多次传代，耐药模型表现出稳定的耐药表型。鉴于靶基因突变、旁路激活或肿瘤微环境演变可促进治疗耐药和癌症进展，我们进行了转录本和蛋白质分析以探索分子机制，并评估了在已建立的模型中克服耐药性的潜在治疗策略。总之，药物诱导的耐药肿瘤模型为更好地理解耐药机制和加速开发下一代抗癌药物提供了有希望的机会。
慢性淋巴细胞白血病的多组学水平
慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 是一种淋巴增生性恶性肿瘤，其特征是功能成熟但不健全的 B 细胞增殖。它是西方人群中最常见的白血病类型，约占新发白血病病例的 25%。尽管最近的进展（例如依鲁替尼和维奈克拉治疗）改善了患者的前景，但侵袭性 CLL 形式（例如 Richter 转化）仍然是一项重大挑战。这种差异可能是由于在多组学水平上导致 CLL 发展的因素存在异质性。然而，关于 CLL 组学的信息是零散的，阻碍了基于多组学的潜在治疗方案研究。为了解决这个问题，我们在这篇综述中汇总并介绍了该疾病各个组学水平的一些重要方面。本文献分析的目的是从不同的组学水平描述 CLL 研究的例子，包括基因组学、表观基因组学、转录组学、表观转录组学、蛋白质组学、表观蛋白质组学、代谢组学、糖组学和脂质组学，以及通过多组学方法确定的研究。该综述包括 102 个 CLL 相关基因及其相关基因组学信息。虽然单组学研究产生了大量有用的数据，但它们忽略了疾病中存在的大量复杂生物相互作用。由于多组学研究整合了几个不同的数据层，它们可能更适合 CLL 等复杂疾病，并且迄今为止已经取得了令人鼓舞的结果。未来的多组学研究可能有助于临床医生根据 CLL 亚型改善治疗选择，并允许识别新的生物标志物和治疗靶点。
新闻发布
关于多西布替尼 (AS-1763) 多西布替尼是一种高选择性、口服生物利用度、野生型和突变型 BTK 的非共价抑制剂，用于治疗 CLL 和其他 B 细胞恶性肿瘤。包括依鲁替尼在内的共价 BTK 抑制剂是 B 细胞恶性肿瘤患者的主要治疗选择。然而，据报道，由于 BTK 中 481 位半胱氨酸残基被丝氨酸取代（C481S - 2 -突变），患者在治疗期间会产生耐药性，从而降低共价 BTK 抑制剂的疗效。此外，据报道，最近批准的非共价 BTK 抑制剂吡托布替尼出现了其他类型的耐药突变。多西布替尼可有效抑制野生型和突变型 BTK，这强烈表明多西布替尼将成为治疗具有野生型和耐药突变的 B 细胞恶性肿瘤患者的新治疗选择。 Carna 正在推进多西他替尼作为下一代 BTK 抑制剂的开发。多西他替尼的 1b 期研究正在美国进行，剂量扩展部分的给药于 2024 年 10 月开始。这项研究的初步数据由 MD Anderson 白血病科的 Nitin Jain 教授（医学博士，领导这项研究）于 2024 年 6 月在欧洲血液学协会 (EHA) 2024 混合大会上公布，数据显示，该药物在接受过包括共价 BTK 抑制剂和 BCL2 抑制剂在内的全身疗法治疗的 CLL 患者中具有良好的安全性和 PK 特征以及有希望的疗效。联系人：企业规划 Carna Biosciences, Inc. 电话：+81-78-302-7075 https://www.carnabio.com/english/