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开发淀粉样蛋白相关影像异常（ARIA）和临床意义的风险因素
阿尔茨海默氏病（AD）影响65岁以上的600万人。新的抗淀粉样蛋白单克隆抗体作为对早期阿尔茨海默氏病的治疗的出现，这些免疫治疗药可能会减缓疾病的进展，但也会带来很大的风险。淀粉样蛋白相关的成像异常（ARIA）在给药后在MRI上鉴定出这些新的单克隆抗体可能会导致脑水肿（ARIA-E）和出血（ARIA-H）。虽然大多数咏叹调是无症状的，但有些患者可能会出现头痛，混乱，恶心，头晕，癫痫发作，在极少数情况下死亡。通过分析lecanemab，aducanumab，gantenerumab，Donanemab和Bapineuzumab临床试验；可以识别出开发ARIA的危险因素以减轻某些ARIA风险。开发ARIA-E的危险因素是阳性的Apoε4载体状态和先前的多个脑微视力。ARIA-H的危险因素是年龄，抗血栓形成的使用和先前中风病史。与接受治疗的患者的aducanumab（Aria-e 35％和ARIA-H 19％）相比，分别以较低的12％和17％的速率观察到lecanemab，aria-e和aria-h。ARIA风险因素影响了包容性和排除标准，确定谁可以接受lecanemab。在某些诊所中，几乎有90％的阿尔茨海默氏症患者被排除在接受这些新的抗淀粉样蛋白治疗。本综述旨在讨论ARIA的危险因素，并突出重要领域进行进一步研究。使用食品和药物管理局批准的更多抗淀粉样蛋白单克隆抗体，考虑到患者开发芳香的风险因素对于确定在接受这些新疗法时降低患者的风险很重要。
针对三阴性乳腺癌的小分子疗法：起源、挑战、机遇和作用机制
摘要：三阴性乳腺癌 (TNBC) 细胞缺乏雌激素受体 (ER)、孕激素受体 (PR) 和人表皮生长因子受体 2 (HER2)，约占所有乳腺癌的 10–15%。TNBC 具有高度侵袭性，生长速度更快，转移和复发的风险更高。尽管如此，化疗仍然是治疗 TNBC 的广泛使用的方法之一。本研究回顾了 TNBC 亚型的组织学和分子特征、异常表达的信号通路以及针对这些通路的小分子，无论是单独使用还是与其他治疗药物（如化疗药物、免疫疗法和抗体-药物偶联物）联合使用；还回顾了它们的作用机制、挑战和未来前景。使用从 SciFinder、PubMed、ScienceDirect、Google Scholar、ACS、Springer 和 Wiley 数据库收集的文献进行了详细的分析性审查。发现几种小分子抑制剂可用于治疗 TNBC。研究了小分子发挥作用的作用机制和不同信号通路，包括临床试验（如果报告）。这些小分子抑制剂包括布帕利西布、依维莫司、凡德他尼、阿帕替尼、奥拉帕尼、红景天苷等。讨论了一些与 TNBC 有关的信号通路，包括 VEGF、PARP、STAT3、MAPK、EGFR、P13K 和 SRC 通路。由于缺乏这些生物标志物，治疗 TNBC 的药物开发具有挑战性，化疗是主要的治疗剂。然而，化疗与化学耐药性和对健康细胞的高毒性等副作用有关。因此，对专门针对 TNBC 中异常表达的几种信号通路的小分子抑制剂的需求持续存在。我们试图涵盖该领域的所有最新进展。任何遗漏都是无意的。
HER2+乳腺癌中lapatinib耐药的耐受性持久性的个体发育和脆弱性 标题作者摘要
6，Kwan Ho Tang 2，3，Jason Moffat 8，Beattrix Ueberheide 5，6，Alireza Khodadadadadadi-Jamayran 4，Aristotelis tsirigos 3，4，7，Benjamin G. Neel G. Neel G. Neel 1，2，2，2，2，3* 1医学生物物理学系2加拿大安大略省多伦多大学健康网络玛格丽特癌症中心公主。3纽约大学纽约大学兰蒙医学中心的纽约大学纽约大学纽约大学纽约大学纽约大学医学院的劳拉和艾萨克·佩尔莫特癌症中心。4应用生物信息学实验室，科学与研究办公室，纽约大学医学院，纽约，纽约，美国。5蛋白质组学实验室，纽约州纽约州纽约州健康高级研究与技术部。 6纽约州纽约州纽约州纽约州健康健康生物化学和分子药理学系。 7纽约大学医学院病理学系，美国纽约，美国。 8唐纳利中心，加拿大安大略省多伦多大学多伦多大学。 *通讯作者和现在的地址：Benjamin G. Neel，纽约大学Grossman医学院，522 First Avenue，Smilow Building，Smilow Building 12楼1201，纽约，纽约，纽约，10016。 电话：212-263-3019;传真：212-263-9190;电子邮件：benjamin.neel@nyulangone.org跑步标题（60个字符）：lapatinib耐药的表征。 关键字：HER2阳性乳腺癌，酪氨酸激酶抑制剂（TKI），抗性，休眠，静止，癌症，癌干细胞，丝氨酸/苏氨酸 - 蛋白蛋白激酶3（SGK3）竞争兴趣：B.G.N. 是一个联合创始人，拥有股权，并获得Navire Pharmaceuticals和Northern Biologics，Inc。的咨询费用。5蛋白质组学实验室，纽约州纽约州纽约州健康高级研究与技术部。6纽约州纽约州纽约州纽约州健康健康生物化学和分子药理学系。 7纽约大学医学院病理学系，美国纽约，美国。 8唐纳利中心，加拿大安大略省多伦多大学多伦多大学。 *通讯作者和现在的地址：Benjamin G. Neel，纽约大学Grossman医学院，522 First Avenue，Smilow Building，Smilow Building 12楼1201，纽约，纽约，纽约，10016。 电话：212-263-3019;传真：212-263-9190;电子邮件：benjamin.neel@nyulangone.org跑步标题（60个字符）：lapatinib耐药的表征。 关键字：HER2阳性乳腺癌，酪氨酸激酶抑制剂（TKI），抗性，休眠，静止，癌症，癌干细胞，丝氨酸/苏氨酸 - 蛋白蛋白激酶3（SGK3）竞争兴趣：B.G.N. 是一个联合创始人，拥有股权，并获得Navire Pharmaceuticals和Northern Biologics，Inc。的咨询费用。6纽约州纽约州纽约州纽约州健康健康生物化学和分子药理学系。7纽约大学医学院病理学系，美国纽约，美国。 8唐纳利中心，加拿大安大略省多伦多大学多伦多大学。 *通讯作者和现在的地址：Benjamin G. Neel，纽约大学Grossman医学院，522 First Avenue，Smilow Building，Smilow Building 12楼1201，纽约，纽约，纽约，10016。 电话：212-263-3019;传真：212-263-9190;电子邮件：benjamin.neel@nyulangone.org跑步标题（60个字符）：lapatinib耐药的表征。 关键字：HER2阳性乳腺癌，酪氨酸激酶抑制剂（TKI），抗性，休眠，静止，癌症，癌干细胞，丝氨酸/苏氨酸 - 蛋白蛋白激酶3（SGK3）竞争兴趣：B.G.N. 是一个联合创始人，拥有股权，并获得Navire Pharmaceuticals和Northern Biologics，Inc。的咨询费用。7纽约大学医学院病理学系，美国纽约，美国。8唐纳利中心，加拿大安大略省多伦多大学多伦多大学。*通讯作者和现在的地址：Benjamin G. Neel，纽约大学Grossman医学院，522 First Avenue，Smilow Building，Smilow Building 12楼1201，纽约，纽约，纽约，10016。电话：212-263-3019;传真：212-263-9190;电子邮件：benjamin.neel@nyulangone.org跑步标题（60个字符）：lapatinib耐药的表征。关键字：HER2阳性乳腺癌，酪氨酸激酶抑制剂（TKI），抗性，休眠，静止，癌症，癌干细胞，丝氨酸/苏氨酸 - 蛋白蛋白激酶3（SGK3）竞争兴趣：B.G.N.是一个联合创始人，拥有股权，并获得Navire Pharmaceuticals和Northern Biologics，Inc。的咨询费用。他是科学顾问委员会的成员，并获得了Avrinas，Inc的咨询费和股权，并且是美国联邦法院的Johnson和Johnson卵巢癌症诉讼的专家证人。他的配偶拥有或持有Amgen，Inc。，Regeneron，Moderna，Inc。，Gilead Sciences，Inc。和Arvinas，Inc。J.M.是北部生物制剂和先锋免疫治疗学的股东，并且是Century Therapeutics和Aelian Biotechnology的顾问和股东。
新冠肺炎疫情在全球蔓延，疫苗成为
[1] Mukherjee R. 全球努力研发 COVID-19 疫苗：因为我们迟早都会感染冠状病毒。《生物科学杂志》，2020 年，45 (1)：[2] Dhama K、Sharun K、Tiwari R 等人。COVID-19，一种新发冠状病毒感染：疫苗、免疫疗法和治疗学设计和开发的进展和前景。《人类疫苗免疫疗法》，2020 年，1-7。[3] Burton DR、Walker L M。COVID-19 时期的合理疫苗设计。《细胞宿主微生物》，2020 年，27 (5)：695-698。[4] Wang F、Kream RM、Stefano G B。基于证据的 mRNA-SARS-CoV-2 疫苗开发观点。医学科学监测：国际医学实验与临床研究杂志，2020，26（e924700。[5] Diamond MS，Pierson T C。大流行期间针对新病毒的疫苗开发面临的挑战。Cell Host Microbe，2020，27（5）：699-703。[6] Amanat F，Krammer F。SARS-CoV-2 疫苗：现状报告。Immunity，2020，52（4）：583-589。[7] Yang ZY，Kong WP，Huang Y ，等。DNA疫苗在小鼠中诱导 SARS 冠状病毒中和和保护性免疫。Nature，2004，428（6982）：561-564。[8] Chen WH，Strych U，Hotez PJ ，等。SARS-CoV-2 疫苗管道：概述。Current Tropical Medicine报告，2020 年，1-4。[9] Roper Rl R K. SARS 疫苗：我们在哪里？疫苗专家评论 2009，8 (887-898。[10] Prompetchara E、Ketloy C、Palaga T. COVID-19 中的免疫反应和潜在疫苗：从 SARS 和 MERS 流行病中吸取的教训。亚太过敏和免疫学杂志，2020 年，38 (1): 1-9。[11] Peeples L. 新闻专题：避免在研发 COVID-19 疫苗过程中出现陷阱。美国国家科学院院刊，2020 年，117 (15): 8218-8221。
注射技术，药物配方和肿瘤微环境对肿瘤内免疫疗法递送和疗效的影响
免疫治疗剂的肿瘤内递送代表了一种令人信服的解决方案，可以直接解决局部肿瘤免疫力的障碍。但是，我们以前已经表明，脱靶传递是肿瘤内注射期间的一个重大问题。这可能导致药物疗效和全身毒性降低。我们已经确定了影响肿瘤内药物输送的三个变量：注射技术，制剂和肿瘤微环境。这项研究的目的是表征每个变量中修饰对肿瘤内药物递送和免疫疗法功效的影响。方法在大鼠和小鼠合成性肿瘤模型中具有超声，荧光镜和CT扫描能力的混合图像引导套件中进行了肿瘤内注射。通过CT体积成像对肿瘤内药物分布进行定量。使用流式细胞仪和单细胞RNA测序评估了不同针头设计和基于水凝胶的药物递送对干扰素基因（STING）激动剂的免疫反应的影响。我们还评估了肿瘤刚度对药物注射分布的影响。针头设计的结果变化，特别是使用多侧孔针的变化，相对于传统的终端针，导致肿瘤内药物沉积大约改善了三倍。同样，通过多侧孔针的刺激性激动剂的递送导致I型干扰素相关基因的表达显着增加，而“炎症”树突状细胞基因签名相对于端孔刺激性激动剂的递送。嵌入刺激性激动剂的多域肽基水凝胶导致肿瘤内沉积的显着改善。但是，发现水凝胶会在靶肿瘤内对自身产生强大的免疫反应。对肿瘤内药物递送的肿瘤基质的评估表明，与企业肿瘤（MC38结肠直肠）相比，软肿瘤（B16黑色素瘤）中肿瘤内分布的两倍改善。
改进招标实践的建议...
i WHO；全球疫苗免疫联盟（GAVI）。情况说明书 169，2017 年 10 月 2 日访问；Ehreth, J. 从全球视角看疫苗接种的经济学：现在和未来，《疫苗专家评论》2005。Wiccker, S、Maltezou HC。欧洲疫苗可预防疾病：我们的立场是什么？《疫苗专家评论》2014。ii Olivier Ethgen、Vanessa Rémy 和 Katherine Wargo（2018 年）欧洲疫苗接种预算：最新情况，《人类疫苗与免疫治疗学》，14:12，2911-2915，DOI：10.1080/21645515.2018.1504528。iii PHE。文件编号 2 - 要约条款 CM_PHV_12_5356 DTAP_IPV Plus HIB。iv 2014 年《公共采购指令》（指令 2014/24/EU）旨在促进公共合同竞标，确保公共采购物有所值，同时尊重欧盟的透明度和竞争原则。v 2014 年 2 月 26 日欧洲议会和理事会关于公共采购和废除指令 2004/18/EC 的指令 2014/24/EU，与欧洲经济区相关的文本。可访问以下网址获取：http://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/?uri=celex:32014L0024。vi EuropaBio。创新采购。网址：https://www.swissbiotech.org/sites/swissbiotech.org/files/news/files/buying_innovative_in_the_ealthca re_biotech_market_in_europe.pdf。 vii 欧洲议会和理事会 2018 年 7 月 18 日关于适用于欧盟总预算的财务规则的第 2018/1046 号条例（欧盟、欧洲原子能共同体），修订了 (EU) No 1296/2013、(EU) No 1301/2013、(EU) No 1303/2013、(EU) No 1304/2013， (EU) No 1309/2013、(EU) No 1316/2013、(EU) No 223/2014、(EU) No 283/2014 和决定 No 541/2014/EU 以及废除法规 (EU、Euratom) No 966/2012。可访问以下网址获取：https://eur-lex.europa.eu/legal-content/en/TXT/?uri=CELEX:32018R1046。viii 第 67 条。2004/18/EC 指令。ix 2004/18/EC 指令。
双特异性PSMA抗体和转移性castration中的CAR-T
摘要：前列腺癌是男性中最常见的癌症，也是美国男性与癌症相关死亡的第二大原因。前列腺癌的治疗范例随着各种新型疗法的出现而发展，这些疗法提高了生存。但是，与治疗相关的毒性丰富，耐用反应仍然很少。免疫检查点抑制剂在一小部分前列腺癌患者中表现出适度的活性，并且对大多数晚期疾病男性没有影响。发现前列腺特异性膜抗原（PSMA）及其对前列腺癌的特异性的理解已将其确定为理想的肿瘤相关抗原，并恢复了对前列腺癌免疫治疗剂的热情。T细胞免疫疗法在治疗各种血液学恶性肿瘤方面表现出了非凡的成功，现在正在以各种靶标为中心（包括Psma and and psma and and and thrign and therm and themerm and psma and thermem and psma and and therm and therm and thermerm and thrimem and thermerm and thrmerm）进行测试，但是前列腺1（STEAP1）和前列腺干细胞抗原（PSCA）。此总结性审查将重点放在围绕PSMA靶向T细胞疗法的数据上。反思最近试验的经验一直是理解免疫逃逸机制的关键，并在前列腺癌中开发这些药物的局限性。单独或作为联合疗法的一部分，较新的咬合和汽车T细胞构建体目前正在研究药物设计中的修改以克服这些障碍。两类T细胞重定向疗法的早期临床研究表明抗肿瘤活性。然而，这类药物有很多挑战，包括限制剂量的毒性，“目标，肿瘤”与免疫相关的毒性，以及在复杂且明显的免疫抑制性肿瘤微环境中保持持续免疫反应的困难。 正在进行的药物开发创新可能会促进成功实施T细胞免疫疗法，从而为前列腺癌的治疗带来转化变化。两类T细胞重定向疗法的早期临床研究表明抗肿瘤活性。然而，这类药物有很多挑战，包括限制剂量的毒性，“目标，肿瘤”与免疫相关的毒性，以及在复杂且明显的免疫抑制性肿瘤微环境中保持持续免疫反应的困难。正在进行的药物开发创新可能会促进成功实施T细胞免疫疗法，从而为前列腺癌的治疗带来转化变化。
与 PD-1 相关的治疗出现的抗药抗体……
摘要 背景 对免疫系统如何调节肿瘤生长的了解不断加深，创新了使用免疫疗法治疗各种癌症的方法。此类疗法，包括程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1)/程序性死亡配体 1 (PD-L1) 和细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 (CTLA-4) 抑制剂，对抗药抗体 (ADA) 的产生及其对结果的影响尚不清楚。本研究旨在评估与 PD-1、PD-L1 和 CTLA-4 抑制剂在癌症治疗中相关的 ADA 发生率的临床试验证据，并评估所施用的治疗、ADA 发生率和治疗结果之间的关联。方法 于 2022 年 2 月 15 日通过 OVID ® 平台搜索了 Embase ®、Medline ® 和 EBM 综述。还搜索了会议论文集、临床试验注册中心以及全球监管和报销机构网站。符合条件的出版物包括招募接受 PD-1、PD-L1 或 CTLA-4 癌症治疗的患者的临床试验，报告结果包括 ADA 的发病率或患病率以及免疫原性对治疗安全性和疗效的影响。还搜索了符合条件的出版物的参考文献列表。根据系统评价和荟萃分析的首选报告项目进行审查和报告，并使用适当的乔安娜·布里格斯研究所批判性评价工具进行证据质量评估。结果在筛选了 4160 条记录并审查了 97 份完整出版物后，共纳入了 34 份报告 68 项试验的出版物。在 ClinicalTrials.gov 上又发现了 41 项相关临床试验，并从包装说明书搜索中发现了 32 项。总共纳入了 141 项相关试验，涵盖 15 种不同的检查点抑制剂和 16 种不同的肿瘤类型。在纳入的试验中，阿替利珠单抗的 ADA 发生率最高（639 名患者中的 29.6%），其次是纳武单抗（2,085 名患者中的 11.2%）。联合检查点抑制剂治疗似乎比单药治疗增加了 ADA 的发生率。只有 17 项试验报告了 ADA 对治疗结果的影响，ADA 对治疗效果、安全性和药代动力学的影响结果不一。结论用于治疗癌症的检查点抑制剂具有免疫原性，治疗发生率
OMB编号0925-0046，传记草图格式页面
A.个人陈述是一种从事小儿神经外科医生/临床医生的研究，我的研究重点是使用人类遗传学/基因组学的工具，以及从小鼠模型中更好地了解小儿脑肿瘤的生物学，尤其是髓母细胞瘤和腺瘤。作为在诊所和替补席上都很舒适的人，我在开发脑肿瘤研究的转化研究方面有很多可提供的东西。i先前已经描述了许多遗传事件，这些遗传事件被认为是驱动髓母细胞瘤的发病机理。最近，我的实验室开发了髓母细胞瘤的功能性基因组小鼠模型，以帮助更好地解释我们对人类髓母细胞瘤的基因组研究。我是Medulloblastoma的创建者和首席研究员，A DEVANCAND G INMICS I NTernational C OnSortium（Magic）（魔术），我从世界各地收集了> 90个高质量的儿科神经学中心的2200个> 2200个冷冻的髓母细胞。我的临床专业知识，该领域的研究经验以及我目前的资源独特地定位了我为髓母细胞瘤和膜膜瘤的研究做出贡献。我目前的研究主要集中在脑肿瘤的转移上，随着时间的推移监测循环肿瘤细胞以及当前疗法和炎症反应对转移过程的影响。总体目标是将新型辅助疗法推向诊所，以治疗患有这些毁灭性疾病的患者。摘要：这是一项大型赠款，提议将基因组学与免疫疗法相结合，以创建新型的免疫治疗剂，以靶向包括脑肿瘤在内的童年癌。Ongoing and recently completed projects that I would like to highlight include: St. Baldrick's Foundation-Stand Up to Cancer Pediatric Dream Team Translational Cancer Research Grant (Renewal) Dream Team Leaders: John Maris and Crystal Mackall Funding Period: 2017-2021 Michael Taylor is a Dream Team member (Co-PI) Title of Grant: Immunogenomics to Create New Therapies for High Risk Childhood Cancers.当前的提案绝对没有重叠。基因组加拿大 /加拿大卫生研究所 - LSARP团队负责人：Nada Jabado，Michael Taylor，Jacek Majewski资助期：2018年4月 - 4月2022年2022年< / div < / div < / div>
获取肿瘤联合疗法的途径...
1 Danko, D.、Blay, JY 和 Garrison, LP (2019)。肿瘤靶向联合疗法的价值评估、定价和资助方面的挑战。健康政策，123(12)，1230-1236。2 Briggs, Doyle、Schneider、Taylor、Roffe、Low、Davis、Kaiser、Hatswell、Rabin、Podkonjak。联合疗法的价值归因框架。（2021 年 1 月）3 Ferlay J、Colombet M 和 Bray F。五大洲癌症发病率，CI5plus：IARC CancerBase No. 9 [Internet]。法国里昂：国际癌症研究机构；2018 年。网址：http://ci5.iarc.fr。4 Dalmartello M；La Vecchia C；Bertuccio P；Boffetta P；Levi F；Negri E；Malvezzi M； 2022 年欧洲癌症死亡率预测，重点关注卵巢癌 [Internet]。美国国家医学图书馆；[引用于 2023 年 7 月 26 日]。可从以下网址获取：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35090748/ 5 欧洲肿瘤内科学会 (ESMO)。(2022) 2022 年欧盟和英国的卵巢癌死亡率将下降 [Annals of Oncology 新闻稿]。2023 年 7 月 28 日访问。可从以下网址获取：https://www.esmo.org/newsroom/press-releases/death-rates-from-ovarian-cancer-will-fall-in-the-eu- and-uk-in-2022 6 欧盟委员会：Eurostat 癌症统计数据 [Internet]。[引用于 2023 年 7 月 24 日]。出处：https://ec.europa.eu/eurostat/statistics- explained/index.php?title=Cancer_statistics#:~:text=healthcare%20and%20equipment-,Deaths%20fro m%20cancer,among%20women%20(20.0%20%25)。7 Khdair A、Chen D、Patil Y、Ma L、Dou QP、Shekhar MP、Panyam J。纳米粒子介导的联合化疗和光动力疗法克服了肿瘤耐药性。J Control Release。2010；141：137-44。8 Gottesman MM、Fojo T、Bates SE。癌症中的多药耐药性：ATP 依赖性转运蛋白的作用。Nat Rev Cancer。2002；2：48-58。 9 Jardim DL、De Melo Gagliato D、Nikanjam M、Barkauskas DA、Kurzrock R。抗癌药物组合的疗效和安全性：以免疫疗法和基因靶向药物为重点的随机试验荟萃分析。Oncoimmunology。2020 年 1 月 1 日；9(1)：1710052。10 Mokhtari, RB、Homayouni, TS、Baluch, N.、Morgatskaya, E.、Kumar, S.、Das, B. 和 Yeger, H.，2017 年。联合疗法对抗癌症。Oncotarget，8(23)，第 38022 页。11 Boshuizen, J. 和 Peeper, DS (2020)“合理的癌症治疗组合：迫切的临床需求”，Molecular Cell，78(6)，第 1002-1018 页。 12 Mokhtari, RB、Homayouni, TS、Baluch, N.、Morgatskaya, E.、Kumar, S.、Das, B. 和 Yeger, H.，2017 年。抗癌联合疗法。 Oncotarget，8(23)，第 38022 页。