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World File Search SystemIrinotecan
对 TOP-1 抑制剂的耐药性：老药新用仍能给我们带来惊喜
摘要：伊立替康 (SN-38) 是一种强效广谱抗癌药物，靶向 DNA 拓扑异构酶 I (Top1)。它通过与 Top1-DNA 复合物结合并阻止 DNA 链重新连接，从而导致致命的 DNA 断裂形成，发挥细胞毒性作用。在对伊立替康产生初始反应后，会相对较快地产生继发性耐药性，从而影响其疗效。有几种机制导致耐药性，这些机制会影响伊立替康代谢或靶蛋白。此外，我们已经证明了一种主要的耐药机制，与 DNA 上数十万个 Top1 结合位点的消除有关，这些位点可能是由于修复先前的 Top1 依赖性 DNA 裂解而产生的。在这里，我们概述了伊立替康耐药性的主要机制，并重点介绍了该领域的最新进展。我们讨论了耐药机制对临床结果的影响以及克服伊立替康耐药性的潜在策略。阐明伊立替康耐药的潜在机制可以为制定有效的治疗策略提供有价值的见解。
Anzchog儿童癌症临床试验存储库
i3Y-MC-JPCS：Abemiciclib与Irinotecan和Temozolomide（A部分）和Abemiciclib结合使用的1B/2期研究（A部分）和Abemaciclib与替莫唑胺（B）在儿科和年轻患者中与复发/固体固体肿瘤和Abemaciciclib in Irimabinibins in Irimimabinions in Irimimabins in Combinsimins in Combinsimins in Combins，小儿和年轻成年患者的替莫唑胺患有复发/难治性神经母细胞瘤（C部分）。
自愿公告-KRAS G12C抑制剂“ Garsorasib ...
The board of directors (the “ Board ”) of Sino Biopharmaceutical Limited (the “ Company ”, together with its subsidiaries, the “ Group ”) announced that KRAS G12C Inhibitor “Garsorasib Tablet (D- 1553)”, which is jointly developed by the Group, has been included in the Breakthrough Therapeutic Designation (BTD) process by the Center for Drug Evaluation (CDE) of the National Medical Products Administration中国。总共有两个指示：1）用于治疗一线治疗失败的患者的局部晚期或转移性胰管导管腺癌和KRAS G12C突变；和2）与二妥昔单抗注射术治疗KRAS G12C突变阳性和外科手术无法切除的局部晚期或转移性结直肠癌的患者（包括二线标准疗法失败的患者）（包括oxaliplatin，Irinotecan，Irinotecan，5-fluorouraracil，5-氟尿嘧啶，5-氟尿嘧啶，抗vegfff Monoclonal Antoclonal antibody）。
拓扑异构酶 I 抑制剂在治疗间充质恶性肿瘤中的当前作用及其未来作为肉瘤特异性抗体-药物偶联物的有效载荷的潜在用途
摘要背景：拓扑异构酶 I 是一种酶，它通过松弛超螺旋双链 DNA 在 DNA 复制和转录中起着至关重要的作用。拓扑异构酶 I 抑制剂与拓扑异构酶 I 裂解复合物结合，从而稳定它并防止 DNA 链重新连接，导致 DNA 损伤、细胞周期停滞和细胞凋亡。各种拓扑异构酶 I 抑制剂已在实体瘤中得到评估，伊立替康和拓扑替康已被批准用于治疗上皮恶性肿瘤。这些药物均未获准用于治疗肉瘤，肉瘤是一类多样化的罕见实体瘤，对有效治疗的需求尚未得到满足。摘要：拓扑异构酶 I 抑制剂已在临床前研究中作为单一药物或联合药物在实体瘤中得到评估，其中一些研究包括肉瘤，其中观察到了活性。临床试验评估拓扑异构酶 I 抑制剂治疗肉瘤的效果，结果表明其作为单一疗法疗效有限。与其他细胞毒性药物联合使用时，拓扑异构酶 I 抑制剂已成为特定肉瘤亚型的临床常规治疗手段。伊立替康/长春新碱/替莫唑胺等方案用于治疗复发性横纹肌肉瘤，伊立替康/替莫唑胺和长春新碱/拓扑替康/环磷酰胺通常用于治疗难治性尤文氏肉瘤，拓扑替康/卡铂显示出一定活性
BRAFTOVI®（encorafenib）胶囊，口服
一项随机、开放标签、阳性对照试验 (BEACON CRC) 评估了 BRAFTOVI 300 mg 每日一次与西妥昔单抗联合使用（初始剂量 400 mg/m 2，随后每周 250 mg/m 2）的安全性，试验对象为 216 名 BRAF V600E 突变阳性转移性 CRC 患者。BEACON CRC 试验 [见临床研究 (14.2)] 排除了有吉尔伯特综合征病史、左心室射血分数异常、QTc 延长 (>480 ms)、未控制的高血压以及有视网膜静脉阻塞病史或当前证据的患者。接受 BRAFTOVI 与西妥昔单抗联合治疗的患者的中位暴露持续时间为 4.4 个月，而接受伊立替康或输注 5-氟尿嘧啶 (5-FU)/亚叶酸 (FA)/伊立替康 (FOLFIRI) 与西妥昔单抗联合治疗的患者的中位暴露持续时间为 1.6 个月。
全身抗癌治疗 (SACT)
• 蒽环类抗生素 例如表柔比星、丝裂霉素 • 铂化合物 例如顺铂、卡铂 • 紫杉烷 例如紫杉醇、多西他赛 • 长春花生物碱 例如长春新碱、长春花碱 • 抗代谢物 例如卡培他滨、5FU、阿糖胞苷 • 烷化剂 例如苯丁酸氮芥、环磷酰胺 • 拓扑异构酶 1 例如伊立替康 • 拓扑异构酶 2 例如依托泊苷 • 其他 例如天冬酰胺酶，砷
参考：Janssens Katleen，Lambrechts Chinouk，Geerinckx Barbara，Op de Beeck Ken，Van Camp Guy，Oliveres Helena，Prenen Hans，Prenen Hans，Vandamme Timon，Peete
选择化学疗法方案88在双线化学疗法的双重疗法之间选择，FOLFOX，CAPOX和FOLFIRI应根据其毒性谱为89，因为它们被认为同样有效[10]。FOLFOX由90并发IV输注Oxaliptin和leucovorin（在第1和/或2天），然后是5-氟尿嘧啶91（5-FU）的注射和22或46小时的5-FU输液。folfiri由同时输注92伊诺特坎和白细胞素组成，随后是5-FU推注和连续输注。folfox和folfiri的循环为93个。capox以三周的周期进行给药，其中第一天给予94个奥沙利铂，并且每天两次口服两次，持续两周，95，然后进行一周的休息。Folfox和Capox最重要的副作用是恶心，96呕吐，中性粒细胞减少和神经病，而FOLFIRI主要引起恶心，呕吐，肝毒性97和腹泻。folfoxiri是奥沙利铂，伊立洛氏素，白细胞素，5-FU和98连续输注5-FU的组合，因此它具有所有这些产品合并的毒性。99
sacituzumab govitecan在表达Trop-2的三阴性乳腺癌
sacituzumab govitecan（SG）是一种抗体 - 药物结合物，由通过水解链接器与SN-38的可胞样蛋白酶体I抑制性活性成分SN-38结合的人源化抗Trop-2 IgG抗体组成。我们研究了SN-38介导的双链DNA（DSDNA）的Trop-2表达和同源重组修复（HRR）是否在三阴性乳腺癌（TNBC）对SG的敏感性中起作用。在RAD51表达中所证明的HRR途径的激活在SG敏感的细胞系中评估了低和中度的Trop-2-表达（SK-MES-1鳞状细胞肺癌和HCC1806 TNBC），与低TROP-2-表达TROP-2-表达SG-SG-SESTENS敏感TNBC细胞系（MDA）相比。此外，在SG的小鼠中处理了MDA-MB-231，C13和C39的两种TROP-2-2-转移剂（分别为4和25倍）（分别为4和25倍），以确定Trop-2表达的增加是否提高了SG的效率。sg介导的MDA-MB-231中RAD51的增加> 2倍，但在SK-MES-1或HCC1806中没有影响，导致MDA-MB-231中DSDNA断裂水平较低。sg和盐水对父母MDA-MB-231肿瘤小鼠产生了相似的作用（中位生存时间（MST）= 21d和19.5d）。然而，在转染后具有较高trop-2表达C13和C39肿瘤的小鼠中，SG提供了显着的生存益处，即使与Irinotecan相比（MST = 97d vs. 35d vs. 35d vs. 35d，C13和81d vs.81d vs. 28d vs.28d vs. p <0.0007; p <0.0007; p <0.0007）; p <0.0007）。这些结果表明，对于表达高水平Trop-2的HRR肿瘤患者以及对HRR缺陷型肿瘤表现出低/中等水平的Trop-2的患者，SG可以比Irinotecan提供更好的临床益处。
