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在原核生物中，CRISPR（成簇的规律间隔的短回文重复序列）最初是作为防御入侵的机制而开发的。
在原核生物中，CRISPR（成簇的规律间隔的短回文重复序列）最初是作为防御入侵质粒和病毒的机制而开发的。Ishino 于 1987 年首次发现 CRISPR 结构。1 在其他细菌和古细菌中发现许多类似结构后，Jansen 于 2002 年创造了 CRISPR 这个绰号。2-3 后来，Mojica 及其同事推测 CRISPR 模式及其相关蛋白质可以抵御遗传影响，并可能具有免疫防御活性。4 然而，这一领域的三位主要贡献者是 Charpentier、Doudna 和 Zhang。CRISPR Cas-9 的机制首先由 Charpentier 阐明。后来 Charpentier 和 Doudna 报道了 Cas-9 介导的生化表征和系统优化。5 张是第一个在多细胞生物中实现 CRISPR Cas-9 遗传修饰的人。6
CRISPR-Cas9：基因编辑的革命
分别发现了成簇的 DNA 重复序列。大阪大学的研究员 Yoshizumi Ishino 和他的同事于 1987 年首次描述了后来被称为 CRISPR 的这项技术。他们无意中克隆了“iap”基因（碱性磷酸酶同工酶转化），这是他们的目标，以及 CRISPR 序列的一部分。重复序列以创新的方式排列。重复序列通常排列成直线，中间没有其他序列。他们不知道断开的成簇重复序列的用途。结核分枝杆菌中的一簇中断的直接重复序列 (DR) 是荷兰研究人员于 1993 年撰写的两项研究的主题。他们确定了各种结核分枝杆菌菌株中直接重复序列之间的序列多样性，并利用这一特性创建了 spoligotyping 方法，该方法至今仍在使用。
Mehrdad Elyasi 磁振子在量子信息中的应用
自旋电子学领域的进步为技术提供了巨大的资源，使其在经典信息处理（如数据存储）的多个方面得到发展。现在，研究自旋电子学中尚未被广泛探索的量子信息途径至关重要。腔光磁学是一个新兴领域，它描述了磁振子与腔内电磁驻波的相互作用 [1,2]。磁振子与微波 (MW) 光子强烈相互作用，从而使得经典和量子信息处理和存储应用成为可能，这些应用具有相干操控的磁振子以及通信（光纤）和处理（超导量子比特）单元之间的上/下量子转换器 [3,4]。在本次演讲中，我们将从理论上探索经典和量子范围内微波腔中铁磁体的非线性，并评估量子信息的资源，即涨落压缩和二分纠缠 [5]。当包含所有其他磁振子模式时，我们使用非谐振子（Duffing）模型的（半）经典和量子分析对 Kittel 模式的稳态相空间进行分类。随后，我们计算了可蒸馏纠缠的非零界限，以及稳定态下混合磁振子模式二分配置的形成纠缠。在现实条件下，使用钇铁石榴石样品，可以在两个不同的光通道中通过实验获得预测的磁振子纠缠。[1] X. Zhang、C.-L. Zou、L. Jiang 和 HX Tang，Phys. Rev. Lett. 113, 156401 (2014)。[2] Y. Tabuchi、S. Ishino、T. Ishikawa、R. Yamazaki、K. Usami 和 Y. Nakamura，Phys. Rev. Lett. 113, 083603 (2014)。 [3] A. Osada、R. Hisatomi、A. Noguchi、Y. Tabuchi、R. Yamazaki、K. Usami、M. Sadgrove、R. Yalla、M. Nomura 和 Y. Nakamura，物理学家。莱特牧师。 116, 223601 (2016)。 [4] Y. Tabuchi、S. Ishino、A. Noguchi、T. Ishikawa、R. Yamazaki、K. Usami 和 Y. Nakamura，科学 349, 405 (2015)。 [5] M. Elyasi，YM Blanter，GEW Bauer，物理学家。修订版 B 101 (5), 054402 (2020)。
CRISPR/Cas9在癌症治疗中的应用
引言基因组编辑工具为生物科学提供了巨大优势[1,2]。现已开发出各种技术，包括锌指内切酶 (ZFN)、转录激活物样效应核酸酶 (TALEN) 和成簇的规律间隔短回文重复序列/CRISPR 相关核酸酶 (CRISPR/Cas) 系统，以提供高效的基因编辑，从而治疗癌症以及传染性和遗传性疾病[3,4]。此外，基因组编辑工具为癌症的基础研究和诊断提供了新的机会，包括设计简单、操作快速、成本低和强大的可扩展性等广泛优势，CRISPR/Cas 是一种快速发展的编辑方法，适用于几乎所有基因组目标[5-7]。从历史上看，“CRISPR”一词由 Mojica 和 Ruud Jansen (2001) 提出[8]；Ishino 等人首次在大肠杆菌中发现此类回文重复序列。 （1987）[ 9 ]。这些序列的功能直到 2005 年才明了。Mojica 等人（2005 年）首次指出 CRISPR 在细菌免疫系统中发挥重要作用 [ 10 ]。分子报告
CRISPR/CAS9 基因编辑系统
CRISPR 基因座（源自英文“Clustered Regularly Interspaced Palindromic Repeats”，缩写为 CRISPR）于 1987 年由 Ishino 及其同事首次描述，当时他们正在研究大肠杆菌中参与碱性磷酸酶同工酶相互转化的 iap 基因。当时，由于DNA序列数据不足，技术也不像今天先进，研究人员无法预测这些序列的生物学功能。1993 年，CRISPR 基因座也在古菌（Haloferax mediterranei）中被观察到，随后在许多其他细菌的基因组中也被证实。在两个生命领域中同一基因位点的保存表明该区域很可能具有一定的重要性。然而，直到 2005 年，Mojica 及其合作者以及 Pourcel 及其合作者才独立报道间隔区中包含的序列与噬菌体、原噬菌体和质粒中发现的序列同源。以此方式证明，外源生物无法感染在 CRISPR 基因座中具有与
DNA 序列和染色质结构背景下的基因组编辑保真度
基因组编辑对于医学和研究目的都具有重要价值。未来的医学应用包括纠正与疾病相关的突变、破坏致病基因，甚至引入新基因（例如，使免疫系统对肿瘤细胞敏感）。研究应用范围从在细胞系或生物体中创建敲除/敲除，和/或引入突变，以研究特定蛋白质、通路或过程的作用，到创建人源化疾病模型。鉴于实际应用的诱人范围，人们在开发基因组编辑方法方面付出了相当大的努力也就不足为奇了。引入基因组变化的传统方式是使用自发重组，要么引入 DNA 突变，要么插入允许进一步使用重组酶（如 Cre）切除基因的序列 [参见 Sauer (2002) 的评论]。随后，锌指核酸酶 (ZFN) 和转录激活因子样效应物核酸酶 (TALEN) 的发现，使得该领域取得了长足的进步，因为它们可以在所需的基因组位置而不是随机的位置引入 DNA 断裂 [参见 Gaj 等人 (2013) 的综述]。尽管如此，基因组编辑领域最大的进步是最近发现的成簇的规律间隔回文重复 (CRISPR) 相关 (Cas) 系统 (Ishino 等人，1987 年；Jansen 等人，2002 年；Jinek 等人，2012 年；Cong 等人，2013 年；Mali 等人，2013 年)。
DNA 序列和染色质结构背景下的基因组编辑保真度
基因组编辑对于医学和研究目的都具有重要价值。未来的医学应用包括纠正与疾病相关的突变、破坏致病基因，甚至引入新基因（例如，使免疫系统对肿瘤细胞敏感）。研究应用范围从在细胞系或生物体中创建敲除/敲除，和/或引入突变，以研究特定蛋白质、通路或过程的作用，到创建人源化疾病模型。鉴于实际应用的诱人范围，人们在开发基因组编辑方法方面付出了相当大的努力也就不足为奇了。引入基因组变化的传统方式是使用自发重组，要么引入 DNA 突变，要么插入允许进一步使用重组酶（如 Cre）切除基因的序列 [参见 Sauer (2002) 的评论]。随后，锌指核酸酶 (ZFN) 和转录激活因子样效应物核酸酶 (TALEN) 的发现，使得该领域取得了长足的进步，因为它们可以在所需的基因组位置而不是随机的位置引入 DNA 断裂 [参见 Gaj 等人 (2013) 的综述]。尽管如此，基因组编辑领域最大的进步是最近发现的成簇的规律间隔回文重复 (CRISPR) 相关 (Cas) 系统 (Ishino 等人，1987 年；Jansen 等人，2002 年；Jinek 等人，2012 年；Cong 等人，2013 年；Mali 等人，2013 年)。
CRISPR系统在灵敏核苷酸检测中的拓展开发与应用
CRISPR/Cas 系统最初是作为基因编辑工具开发的，在核苷酸检测方面也显示出巨大的潜力。最近发表在 Molecular Cell 上的一项研究（Freije et al., 2019）开发了一种基于 Cas13a 的 CARVER（Cas13 辅助限制病毒表达和读取）来检测 RNA 病毒，例如淋巴细胞脉络丛脑膜炎、甲型流感和水泡性口炎，这为在疾病诊断中检测广泛的病毒核苷酸提供了潜在的扩展应用。细菌和古细菌利用 CRISPR/Cas（成簇的规律间隔的短回文重复序列/CRISPR 相关）系统作为适应性免疫系统来防御噬菌体感染。 Cas效应子在CRISPR RNA（crRNA）的引导下，结合并切割DNA或RNA靶标，以防御入侵的核苷酸（Horvath and Barrangou，2010；Sorek et al.，2013；Barrangou and Marafini，2014）。CRISPR/Cas系统的发现可以追溯到1987年，规则间隔的直向重复序列首次在大肠杆菌的iap基因中发现（Ishino et al.，1987）。直到2002年，间隔直向重复序列被命名为CRISPR（Jansen et al.，2002）。2012年，Jinek et al.报道称，CRISPR/Cas9 可以用单个 RNA 嵌合体特异性切割靶 DNA（Jinek 等，2012），拉开了 CRISPR/Cas9 系统用于基因组编辑的序幕。自 CRISPR/Cas9 被发现以来，CRISPR/Cas 系统备受关注，CRISPR 工具箱不断扩充。作为 DNA 靶向 CRISPR 工具箱的有力补充，CRISPR/Cas12a（以前称为 CpfI）是一种 2 类 V 型 CRISPR/Cas 效应物（Zetsche 等，2015），具有
PROTAC 分子介导的 SpCas9 蛋白降解用于精准基因组编辑 孙胜男 1,3 , 孙仁红 2,3 , 谭敏康 1 , Maarten Kip 1 , X
1. Araldi, RP 等人，成簇的规律间隔的短回文重复序列 (CRISPR/Cas) 工具的医学应用：全面概述。基因，2020 年。745：第 144636 页。2. Frangoul, H.、TW Ho 和 S. Corbacioglu，CRISPR-Cas9 基因编辑用于镰状细胞病和β-地中海贫血。回复。N Engl J Med，2021 年。384 (23)：第 e91 页。3. Groenen, PMA 等人，结核分枝杆菌直接重复簇中 DNA 多态性的性质 - 一种新型分型方法在菌株区分中的应用。分子微生物学，1993 年。10 (5)：第 1057-1065 页。 4. Ishino, Y. 等人，大肠杆菌中负责碱性磷酸酶同工酶转化的 Iap 基因的核苷酸序列及其基因产物的鉴定。细菌学杂志，1987 年。169 (12)：第 5429-5433 页。5. Chen, JS 和 JA Doudna，Cas9 及其 CRISPR 同事的化学反应。自然评论化学，2017 年。1 (10)。6. Doudna, JA 和 E. Charpentier，使用 CRISPR-Cas9 进行基因组工程的新前沿。科学，2014 年。346 (6213)：第 1077-+ 页。7. Whinn, KS 等人，核酸酶死亡 Cas9 是 DNA 复制的可编程障碍。科学报告，2019 年。9 月。8. Tsai, SQ 等人，GUIDE-seq 可对 CRISPR-Cas 核酸酶的脱靶切割进行全基因组分析。自然生物技术，2015 年。33 (2)：第 187-197 页。9. Wang, Y. 等人，CRISPR 系统的特异性分析揭示了大大增强的脱靶基因编辑。科学报告，2020 年。10 (1)。10. Zuccaro, MV 等人，Cas9 切割人类胚胎后去除等位基因特异性染色体。细胞，2020 年。183 (6)：第 1650-+ 页。11. Aschenbrenner, S. 等人，将 Cas9 与人工抑制结构域耦合可增强 CRISPR-Cas9 靶向特异性。 Science Advances，2020 年。6 (6)。12. Bondy-Denomy, J. 等人，抗 CRISPR 蛋白抑制 CRISPR-Cas 的多种机制。Nature，2015 年。526 (7571)：第 136-9 页。13. Khajanchi, N. 和 K. Saha，通过小分子调控控制 CRISPR 进行体细胞基因组编辑。Mol Ther，2022 年。30 (1)：第 17-31 页。14. Han, J. 等人，对小分子药物的超敏反应。Front Immunol，2022 年。13：第 1016730 页。15. Pettersson, M. 和 CM Crews，蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) - 过去、现在和未来。 Drug Discov Today Technol，2019. 31：第 15-27 页。16. Bondeson, DP 和 CM Crews，小分子靶向蛋白质降解。Annual Review of Pharmacology and Toxicology，第 57 卷，2017 年。57：第 107-123 页。17. Li, R.，等人，蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 在癌症治疗中的应用：现在和未来。Molecules，2022 年。27 (24)。18. Farasat, I. 和 HM Salis，用于合理设计基因组编辑和基因调控的 CRISPR/Cas9 活性的生物物理模型。PLoS Comput Biol，2016 年。12 (1)：第 e1004724 页。