运行标题:破坏IDH1将癌细胞敏感到化学疗法的关键词:胰腺癌,IDH1,Ivosidenib,靶向治疗化疗,化学疗法,联合治疗缩写:PDAC,PDAC,胰腺导管腺癌; IDH1,异位酸脱氢酶1; 5-FU,5-氟尿嘧啶; αkg,α-酮戊二酸; TCGA,癌症基因组图集; TCA,三羧酸周期; ROS,活性氧。通讯作者:乔丹·M·温特(Jordan M.
讨论:我们在这篇当代综述中讨论了目前为实现这一目标而采用的各种治疗方式。除了其他几种药物外,我们还回顾了传统的细胞毒性化疗药物,例如阿糖胞苷、氟达拉滨和柔红霉素,重点介绍了抢救环境中常用的治疗方案,例如 HiDAC、FLA/FLAG、MEC 和 GCLAC 等。然后,我们将注意力转向在特定患者群体中显示出希望的较新的靶向疗法,例如 IDH 抑制剂 ivosidenib 和 enasidenib,以及 FLT3 抑制剂,例如 gilteritinib 和 quizartinib。我们还讨论了在 R/R AML 环境中研究过的几种其他靶向药物,其中一些药物主要用于完全不同的疾病。最后,我们将注意力转向了 R/R 环境中使用的几种免疫治疗药物、CD33 抑制剂和新型双特异性抗体。
摘要:急性髓样白血病(AML)是一种异源造血性肿瘤,在髓样干细胞中具有各种遗传异常,导致骨髓中白血病细胞的分化停滞和积累。诊断时在白血病细胞中鉴定出的多种遗传改变是世界卫生组织分类的AML分类的主要遗传改变,并且具有重要的预后意义。最近,对疾病的异质和复杂分子异常的理解可能导致新型靶向治疗剂的发展。In the past years, gemtuzumab ozogamicin, BCL-2 inhibitors (venetovlax), IDH 1/2 inhibitors (ivosidenib and enasidenib) FLT3 inhibitors (midostaurin, gilteritinib, and enasidenib), and hedgehog signaling pathway inhibitors (gladegib) have received US Food and Drug Administration (FDA)批准治疗AML。尤其是,AML年龄和/或显着合并症的AML患者目前不适合接受强化化疗。因此,包括上述靶疗法在内的新型治疗计划可能会改善患者的临床结果。在综述中,我们将介绍AML的各种重要和频繁的分子异常,并介绍基于先前研究的FDA批准的AML的靶向药物。
急性髓样白血病(AML)是一种遗传性异质造血肿瘤,其特征是骨髓中转化的未成熟血液祖细胞的积累。自1973年以来,骨干的治疗已依赖于细胞链押滨和蒽环类药物的组合,然后如果有资格进行同种异体造血的移植。因此,治疗决策在很大程度上围绕化学疗法药物强度旋转。尽管我们对过去几十年中潜在的生物学的理解取得了进步,但AML仍然是一种治疗挑战,因为整体生存率较差,并且治疗方案限制了复发/难治性AML或不适合患者的治疗选择。在没有实质性变化的四十年中,已批准了八种新的非静态药物:Vyxeos,Enasidenib,Gilteritinib,Glasdegib,Gemtuzumab Ozogamicin,Ivosidenib,Midostostostostaurin和Venetoclax。尽管有希望的初步结果,但某些迹象基于单臂非随机试验获得的早期功效数据,强调了在扩展临床试验中进行进一步验证的必要性。有趣的是,最近已经确定了几种可药物靶标,与特定靶向指导的药物有关。基于可用的临床前数据,预计对AML患者的临床结局有很大的影响,可能会增加该疾病的治疗景观。
Cholangiocarcinoma (CCA) includes a group of rare and aggressive hepatobiliary malignancies, including extrahepatic cholangiocarcinoma (eCCA) and intrahepatic cholan- giocarcinoma (iCCA), with the former further subdivided into distal (dCCA) and perihilar cholangiocarcinoma (pCCA) [ 1 , 2 ].值得注意的是,这些亚组不仅来自胆道树的不同解剖位置,而且在预后,病因学,生物学和流行病学方面存在显着差异[3,4]。在过去的十年中,下一代测序的出现为识别CCA重要分子特征的鉴定铺平了道路,其中大量报告观察到特定CCA亚型独有的遗传畸变[5,6]。这些发现导致在这种情况下发展了几种分子靶向疗法,大约50%的CCA患者具有潜在的可毒物质[7,8]。实际上,已经描述了许多潜在的治疗靶标,包括纤维细胞生长因子受体(FGFR)融合,等异急塞脱氢酶(IDH)-1的突变,BRAF突变和神经营养性酪氨酸激酶(NTRK)基因融合[9-12]。针对FGFR靶向药物,FGFR1,FGFR2和FGFR3抑制剂Pemigatinib于2020年4月获得食品和药物管理局(FDA)批准,用于先前治疗的携带FGFR2融合或重排的CCA患者[13-15]。批准是基于II期Fight-202临床试验的结果,在该试验中,Pemigatinib报告的总回应率(ORR)为35%,中位数为17.8个月后,总体生存率(OS)为21.1个月[16]。此外,还评估了其他几种FGFR抑制剂,目前在CCA患者中处于不同的发育阶段,包括derazantinib,infratinib和Futibatinib,最近的ORR为37.3%,ORR为37.3%,而Foenix-CCA2临床试验中的反应持续时间为8.3个月。同样,在CCA中研究了IDH抑制剂,在大约13-15%的ICCA患者中,IDH-1突变发生了术[20]。最近发表的Claridhy III期试验比较了IDH-1抑制剂Ivosidenib与IDH-1突变体CCA中的安慰剂,后者接受了多达两条系统治疗[21]。值得注意的是,与安慰剂组相比,ivosidenib的臂显示出无进展的生存率(PFS),中位PFS分别为2.7个月和1.4个月(危险比(HR)0.37; 95%施加性间隔(CI)0.25-0.54; One-One-One-side P <0.000101 and As ans As As As As A.As Asa and A.As As As A.As A.As As As Asaf。此外,通过评估dabrafenib plus trametinib对BRAF V600E-Mutated-Muthated CCA的患者的相结合的发现,最近报告了其他几种分子靶向治疗,最近报道了造成的结果。此外,III期临床试验的数量令人印象深刻,正在评估新颖的焦油疗法,作为单一疗法或与其他抗癌药物结合使用,并可能在明年几年进一步改变CCA的治疗景观[24,25]。但是,重要的问题仍有待解决。因此,首先,靶向治疗的效率受到获得的抗药性发作的限制,其次级多克隆突变在这种情况下代表了一个显着的挑战[26,27]。
第九届欧洲白血病感染网络会议 (ECIL-9) 于 2021 年 9 月 16 日至 17 日举行,审查了最近批准的用于治疗急性髓细胞白血病 (AML) 和急性淋巴细胞白血病 (ALL) 的免疫治疗药物和分子靶向药物相关的感染和发热性中性粒细胞减少症的风险。审查了新型抗体治疗方法(inotuzumab ozogamicin、gemtuzumab ozogamicin、fl otetuzumab)、异柠檬酸脱氢酶抑制剂(ivosidenib、enasidenib、olutasidenib)、FLT3 激酶抑制剂(gilteritinib、midostaurin、quizartinib)、hedgehog 抑制剂(glasdegib)以及 BCL2 抑制剂(venetoclax),审查内容包括其作用方式、免疫抑制潜力、目前已获批准以及临床研究报告的感染性并发症和发热性中性粒细胞减少症。制定了预防和管理感染性并发症的循证建议以及关于药物相互作用可能性的具体警示,并在全体会议上与专家小组进行了讨论,直至达成共识。这组建议在 ECIL 网站上公布了一个月,征求 EBMT、EORTC、ICHS 和 ELN 成员的意见,然后由专家组最终批准。虽然大多数这些药物在单独使用时不会显著增加风险,但联合治疗需要谨慎,例如维奈克拉加去甲基化药物、吉妥珠单抗加细胞毒性药物或米哚妥林加常规 AML 化疗。
摘要:胆管癌 (CCA) 预后不良。CCA 患者的中位生存期从诊断开始不到 2 年,全球 5 年生存率仅为 10%。传统上,无法切除的晚期 CCA 的一线化疗药物为吉西他滨加顺铂。近年来,由于创新的下一代测序技术,精准医疗已成为主流的癌症治疗方法。在 CCA 中发现了几种基因改变,包括突变、基因融合和拷贝数变异。在这篇综述中,我们总结了目前对 CCA 基因分析和 CCA 靶向治疗的理解。由于 CCA 的高度异质性、肿瘤微环境因素和肿瘤生物学的复杂性,目前仅 pemigatinib、infigratinib、ivosidenib、larotrbctinib 和 entrectinib 被批准用于治疗成纤维细胞生长因子受体 2 基因 (FGFR2) 融合、异柠檬酸脱氢酶基因 (IDH1) 突变和神经营养因子受体酪氨酸激酶基因 (NRTK) 融合的 CCA 患者。其他靶向疗法,包括其他 FGFR2 抑制剂、PI3K/AKT/mTOR 抑制剂和 BRAF 定向靶向疗法,已被讨论用于治疗 CCA,免疫检查点抑制剂,特别是 pembrolizumab,可以用于治疗微卫星不稳定性高的肿瘤患者。CCA 治疗的精准医学疗法需要进一步改进,并讨论已获批和潜在的 CCA 靶向疗法。
胆管癌 (CCA) 是一组罕见且侵袭性的肝胆道恶性肿瘤,包括肝外胆管癌 (eCCA) 和肝内胆管癌 (iCCA),前者进一步细分为远端胆管癌 (dCCA) 和肝门部胆管癌 (pCCA) [ 1 , 2 ]。值得注意的是,这些亚组不仅来自胆道系统的不同解剖位置,而且在预后、病因、生物学和流行病学方面也存在显著差异 [ 3 , 4 ]。在过去十年中,下一代测序技术的出现为识别 CCA 的重要分子特征铺平了道路,大量报告观察到特定 CCA 亚型独有的基因畸变 [ 5 , 6 ]。这些发现导致了多种分子靶向疗法的开发,大约 50% 的 CCA 患者携带潜在可用药物治疗的异常 [ 7 , 8 ]。事实上,已经描述了许多潜在的治疗靶点,包括成纤维细胞生长因子受体 (FGFR) 融合、异柠檬酸脱氢酶 (IDH)-1 突变、BRAF 突变和神经营养酪氨酸激酶 (NTRK) 基因融合 [ 9 – 12 ]。关于 FGFR 靶向药物,FGFR1、FGFR2 和 FGFR3 抑制剂 pemigatinib 于 2020 年 4 月获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准,用于治疗携带 FGFR2 融合或重排的既往接受过治疗的 CCA 患者 [ 13 – 15 ]。此次批准基于 II 期 FIGHT-202 临床试验的结果。该试验显示,pemigatinib 的总体反应率 (ORR) 为 35%,中位总生存期 (OS) 为 21.1 个月,中位随访期为 17.8 个月 [ 16 ]。此外,其他几种 FGFR 抑制剂正在接受评估,目前在 CCA 患者中处于不同的开发阶段,包括 derazantinib、infigratinib 和 futibatinib,其中后者最近在 FOENIX-CCA2 临床试验中显示 ORR 为 37.3%,中位反应持续时间为 8.3 个月 [ 17 – 19 ]。同样,IDH 抑制剂也在 CCA 中进行研究,大约 13–15% 的 iCCA 患者会出现 IDH-1 突变 [ 20 ]。最近发表的 ClarIDHy III 期试验比较了 IDH-1 抑制剂 ivosidenib 与安慰剂在已接受过两线全身治疗的 IDH-1 突变型 CCA 中的疗效 [ 21 ]。值得注意的是,与安慰剂组相比,ivosidenib 组的无进展生存期 (PFS) 有所改善,中位 PFS 分别为 2.7 个月和 1.4 个月(风险比 (HR) 0.37;95% 置信区间 (CI) 0.25–0.54;单侧 p < 0.0001),并且 OS 呈优先趋势。此外,其他几种分子靶向治疗最近也报告了有趣的结果,II 期 ROAR 试验的结果就证明了这一点,该试验评估了达拉非尼联合曲美替尼治疗 BRAF V600E 突变型 CCA 患者的效果 [ 22, 23 ];而且,大量 I 期至 III 期临床试验正在评估新型靶向疗法,作为单一疗法或与其他抗癌药物联合使用,并可能在未来几年进一步改变 CCA 的治疗前景 [ 24 , 25 ]。然而,仍有一些重要问题有待解决。首先,靶向治疗的疗效在很大程度上受到获得性耐药性的限制,而继发性多克隆突变在这种情况下是一个显著的挑战 [ 26 , 27 ]。因此,
标题:野生型 IDH1 抑制可增强黑色素瘤的化疗反应 简短标题:黑色素瘤中的靶向 IDH1 作者:Mehrdad Zarei PhD 1,2、Omid Hajihassani 1、Jonathan J. Hue MD 2、Hallie J. Graor 1、Moeez Rathore PhD 1、Ali Vaziri-Gohar PhD 1、John M. Asara PhD 3,4、Jordan M. Winter MD 1,2*、Luke D. Rothermel MD, MPH 1,2* 所属机构:1. 美国俄亥俄州克利夫兰凯斯西储大学凯斯综合癌症中心。2. 美国俄亥俄州克利夫兰大学医院克利夫兰医学中心外科部、外科肿瘤学分部。 3. 美国马萨诸塞州波士顿贝斯以色列女执事医疗中心信号转导和质谱核心部。4. 美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院医学系。标题:IDH1 是治疗黑色素瘤的新靶点 关键词:黑色素瘤、IDH1、ivosidenib、化学耐药性、联合疗法 缩写:IDH1、异柠檬酸脱氢酶 1;TMZ、替莫唑胺;ROS、活性氧;TCGA、癌症基因组图谱;TCA、三羧酸循环;α-KG、α-酮戊二酸;GSH、谷胱甘肽。通讯作者:Luke D. Rothermel MD, MPH 克利夫兰大学医院医学中心外科部 11100 Euclid Ave. Cleveland, OH 44106 电话:+1-614-286-0223 邮箱:Luke.Rothermel@UHHospitals.org Jordan M. Winter, MD 克利夫兰大学医院医学中心外科部 11100 Euclid Ave. Cleveland, OH 44106 电话:+1-216-410-7065 邮箱:Jordan.Winter@UHHospitals.org
(1)难治性或复发性 (R/R) AML 患者,尤其是老年患者,治疗选择有限,生存率仍然很低 (1, 2)。基因组分析有助于揭示 AML 的生物学基础、异质性和克隆进化,并突出了新的治疗靶点和亚组 (3–6)。FLT3 抑制剂 (FLT3i) 米哚妥林 (7) 和吉特替尼 (8)、IDH1 突变抑制剂 ivosidenib (9) 和 IDH2 突变抑制剂 enasidenib (10) 为 AML 患者提供了新的基因指导治疗选择。然而,只有一小部分患者携带这些突变,对基因指定的治疗有反应的患者就更少了 (11, 12)。此外,通常没有可操作的突变来指导治疗决策,许多疗法甚至没有任何已证实的(基因组)生物标记 (13, 14)。例如,BCL2 抑制剂 (BCL2i) venetoclax 可在 AML 治疗中提供显著的临床益处,但我们缺乏有效的生物标志物来识别可能受益的患者 (15–17)。我们和其他人已经利用高通量离体测试 AML 细胞来功能性地识别药物反应模式 (18–24)。Beat AML 研究报告了在 562 个生物库 AML 患者样本中结合基因组分析对 122 种小分子抑制剂进行功能测试的情况 (23)。Snijder 和同事应用基于图像的药物测试检测 (药镜检查) 来证明该检测可以预测化疗的临床反应 (21)。流式细胞术也已用于量化不同细胞亚群的反应 (19, 25–27)。然而,其中许多研究都是回顾性的,缺乏功能和分子数据的整合。需要在临床决策过程中前瞻性地实施这些检测。在这里,我们在 AML 患者细胞中对多达 347 种新兴和 168 种已批准的抗癌药物进行了体外药物敏感性和耐药性测试 (DSRT)。对个别患者的分子和功能数据进行了解释和整合,以考虑 R/R AML 患者的新治疗方案。为了实时将结果用于临床转化,我们设计了一种多学科功能精准医学