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用于分析人类遗传疾病的人类肝类器官
简介 通过对模型生物的分析，我们获得了大量有关影响肝脏 (1) 等实体器官发育的信号通路的信息。然而，一个尚未解决的主要问题是确定这些通路在人类实体器官发育中的作用。某些遗传疾病引起的异常为我们提供了有关参与人类器官发育的关键信号通路的信息。例如，阿拉吉尔综合征 (ALGS) 是一种常染色体显性遗传病（具有不完全外显率），主要 (94%) 由编码 NOTCH 配体 JAG1 (2, 3) 的基因 ( JAG1 ) 突变引起。该病的临床病程以严重的肝脏异常为主，其主要病理特征是胆管稀少，这是由于胆道系统发育异常所致。已发现大量的 JAG1 突变，这些突变遍布整个蛋白质：约 80% 导致蛋白质截短，8% 为全基因缺失，12% 为错义突变 (4)。在具有 JAG1 突变的受试者中观察到的临床特征具有很大的异质性。例如，在 ALGS 患者的 53 名 JAG1 突变阳性亲属中，只有 11 名具有可诊断为 ALGS 的临床特征，其中 9 名亲属有心脏异常但没有肝病 (5)。各种心血管异常也与 ALGS 有关。其中，法洛四联症 (TOF) (6) 尤其令人感兴趣，7%–13% 的 ALGS 患者 (7) 会患上法洛四联症。TOF 是最常见的复杂先天性心脏病；它与几种不同的遗传性疾病有关，并具有以下特征：腹隔缺损、主动脉骑跨、肺动脉狭窄和右心室肥大（8）。在具有典型 TOF 特征但没有肝病的受试者中已经发现了 JAG1 突变（9）。尽管已经发现了许多 JAG1 突变，但关于 JAG1 突变引起的临床特征的异质性的一个基本问题仍未得到解答：它是由不同的 JAG1 突变的影响引起的，还是由遗传背景中的其他元素决定的？JAG1 是 5 种 Notch 信号配体之一（4）。NOTCH 蛋白是一个高度保守的跨膜受体家族（10），在细胞命运决定（11, 12）、胆道发育（13, 14）和肝癌（15, 16）中发挥重要作用。尽管已经获得了有关 NOTCH 信号通路的大量信息，但我们尚未完全了解人类 ALGS 肝病的病理生物学。Notch 信号的减少如何阻碍胆管形成？基于 Notch 通路的一般作用机制，人们认为，非上皮细胞中 JAG1 表达的降低与胆管细胞在形成胆管时相互作用有关。
法洛四联症的遗传学见解
法洛四联症 (TOF) (OMIM #187500) 是已知的首批先天性心脏病 (CHD) 之一，成人患者发病率不断上升，鉴于可用的遗传数据不断丰富以及这些临床后果，它是我们分析的一个合适范例。鉴于心脏发育的复杂性，它与未治疗的孕妇糖尿病、孕妇摄入视黄酸、苯丙酮尿症、染色体异常（21、18、13 三体）、22q11.2 染色体微缺失有关，并且参与 9 种心脏发生的各种转录因子和信号分子与 TOF 有关并不令人意外，文献不断报道存在新的、以前未被认识的基因。本综述的重点是之前已与 TOF 有关的、经过深入研究的基因 GATA4、NKX2.5、JAG1、FOXC2、TBX5 和 TBX1。
Bylvay™ (odevixibat) - 事先授权/医疗必需品
Bylvay (odevixibat) 是一种回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂，用于治疗患有进行性家族性肝内胆汁淤积症 (PFIC) 的 3 个月或以上患者的瘙痒症。Bylvay 还用于治疗患有 Alagille 综合征 (ALGS) 的 12 个月及以上患者的瘙痒症。PFIC 是一组常染色体隐性遗传的异质性肝病，其特征是胆汁淤积症早期发作（通常在婴儿期），伴有瘙痒和吸收不良，病情迅速发展并最终导致肝功能衰竭。瘙痒是胆汁淤积症中最明显和最难以忍受的症状。有人提出，瘙痒是由于血清胆汁酸增加而刺激无髓鞘表皮下游离神经末梢引起的。ALGS 是一种罕见的遗传性疾病，由参与子宫内胚胎发育的 JAG1 或 Notch2 基因突变引起。在 ALGS 患者中，多个器官系统可能受到突变的影响。在肝脏中，突变导致胆管异常狭窄、变形和数量减少，导致胆汁酸积聚、胆汁淤积，并最终导致进行性肝病。ALGS 患者所经历的胆汁淤积性瘙痒是所有慢性肝病中最严重的，大多数受影响的儿童在三岁时就会出现这种瘙痒。与 PFIC 或 Alagille 综合征相关的瘙痒的常规治疗包括尿糖胆酸 (UCDA)、抗组胺药（例如苯海拉明）、胆汁酸螯合剂（例如考来烯胺）、利福平、纳曲酮和舍曲林。使用限制：Bylvay 可能对具有特定 ABCB11 变体的 PFIC 2 型患者亚组无效，导致胆汁盐输出泵蛋白 (BSEP- 3) 无功能或完全缺失。
内皮到间充质缺口信号传导调节骨骼修复
引入骨骼的再生取决于各种因素，包括骨骼干/祖细胞（SSPC）及其与骨膜和骨髓小裂细胞中其他细胞种群的相互作用。裂缝会损害骨骼和周围的组织，导致出血，血肿形成以及hema-拓扑细胞流向骨折部位。这些事件导致SSPC和内皮细胞（EC）的扩展。我们实验室和其他小组的先前研究表明，骨膜是导致愈合的主要原因（1-3）。最近由Liu等人发表的遗传谱系追踪研究报道了支持骨膜作为骨折愈合的主要促进者。（4）。控制组织修复的关键事件是SSPC是否发生增殖或分化。在骨折愈合的早期阶段，自分泌和旁分泌信号将SSPC的命运直接降低对软骨和成骨谱系的承诺。然而，控制细胞异质愈伤组织中SSPC激活的分子途径和细胞对细胞信号传导机制仍然鲜为人知。Notch信号传导是一种保守的途径，在发育，稳态和组织再生中具有作用（5）。该途径在维持祖细胞池和控制各种细胞类型的成熟谱系中的分化中起着重要作用（6）。Notch信号传导的作用是分歧和温度控制的，取决于细胞谱系成熟的特定组织和阶段（5，7）。但是，Notch也Notch信号传导取决于Notch配体（JAGGED 1和2 [JAG1和-2]以及DELTA样配体1、3和4 [DLL1，-3和-4]）与Notch受体（Notch1-4）（Notch1-4）（5，6）。在接收配体结合后，受体的构象变化促进了Notch受体细胞内结构域（NICD）的γ-分泌酶切割。然后，NICD与重组信号结合蛋白结合，用于免疫球蛋白κJ区（RBPJκ）和类似策划的蛋白，诱导基因转构。此信号序列通常称为典型的Notch信号传导。