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以 JNK 为靶点作为药物代谢调控的新方法
摘要：药物药代动力学和药效学管理是个性化药物治疗的一种方法。这可以通过控制外来化合物代谢来实现。本研究旨在研究通过靶向调节细胞内信号转导来控制体内物质生物转化的可能性。通过UPLC-MS/MS，研究了JNK抑制剂对肝细胞文拉法辛外来化合物代谢的影响。含有抗抑郁药的肝匀浆细胞中JNK的阻断伴随着其生物转化强度的增加。细胞悬浮液中O-去甲基文拉法辛单一药理活性代谢物的形成及其进一步的化学转化显著增加。实验数据表明JNK抑制剂显著诱导文拉法辛代谢。JNK抑制剂的这些特性可用于开发一种表征抗抑郁治疗的新方法。此外，研究结果还表明，研究细胞内信号分子（特别是丝裂原活化蛋白激酶）的活性调节剂有望开发出控制外来化合物转化过程的方法，并创造出一类新型药物——靶向药物代谢调节剂。
原创文章 使用 JNK 和 p53 作为治疗酒精性脑病的新药物靶点的潜力
在两种情况下（培养未分化细胞和 CD56 + 细胞期间）孵育后，计算集落形成单位（CFU，具有超过 100 个细胞的神经球）、簇形成单位（ClFU，30 至 100 个细胞的神经球）的含量、CFU 的有丝分裂活性及其特化强度。使用羟基脲（1 µ M）通过细胞自杀技术评估祖细胞的增殖活性。[6] 细胞周期 S 期的 CFU 池根据以下公式确定：N = [( ab)/a ] × 100%，其中 a 是未用羟基脲处理的细胞的 CFU 数量的组平均值；b — 用羟基脲处理的细胞的 CFU 数量的组平均值。通过计算 ClFU 与 CFU 的比率来确定祖细胞特化过程的强度（分化指数）。[6,9]
JNK 抑制在诱导肺癌细胞死亡中的作用和疗效取决于顺铂的浓度
摘要：毒性和耐药性的产生是癌症治疗的主要挑战。顺铂是最广泛使用的化疗抗癌药物之一，其最佳剂量目前备受争议。此外，其作用的剂量依赖性分子机制尚不清楚。为了评估蛋白激酶 JNK（cJun N 端激酶）信号在肺癌治疗中的作用，我们将小分子 JNK 抑制剂与顺铂相结合。我们的研究以野生型 p53（肿瘤抑制转录因子 TP53）和突变的 RAS 携带肺腺癌细胞系 A549 为模型。在这里，我们展示了顺铂浓度依赖性的 JNK 在杀死癌细胞方面的相反作用：低顺铂浓度下具有细胞保护作用，高浓度下具有促进细胞凋亡（或中性）作用。结果表明，促存活蛋白激酶 AKT 和 TP53 的激活具有时间和剂量依赖性，在暴露于不同（低和高）顺铂浓度的细胞中具有相似的激活动力学。AKT 的选择性抑制和 TP53 的激活（表达和磷酸化）导致细胞存活率降低，表明它们参与了顺铂诱导的细胞死亡调节。在与 JNK 抑制剂 SP600125 共同处理后，顺铂处理的 A549 细胞中 TP53 和 AKT 的激活水平与它们在调节细胞死亡中的作用相关。TP53 和 AKT 被认为是介导暴露于不同浓度顺铂的 A549 细胞中 JNK 抑制结果的信号蛋白。我们的研究结果表明，应激激酶 JNK 抑制和低剂量顺铂的组合，再加上药物诱导信号的操纵，可以被视为某些肺癌的有前途的治疗策略。 ■ 引言 癌症治疗的选择是战胜这种疾病的一大挑战。已知治疗耐药性有多种原因和机制，其本质是肿瘤形成细胞的异质性，这主要由癌细胞的可塑性决定，而癌细胞的可塑性又受多种因素控制。除了基因突变外，在大多数情况下，细胞之间的非遗传差异是造成这种耐药性的原因。这些因素包括表观遗传变化、微环境条件、外在生长调节因子的存在以及细胞间相互作用，所有这些因素最终都会导致信号传导改变。可以说，改变细胞状态的各种外部影响，同时改变细胞内信号传导，也可以改变细胞对治疗的敏感性。技术的进步和对信号通路的理解导致了新靶点的发现，通过这些靶点可以改善治疗结果和患者依从性。与此同时，治疗方法也发生了变化，出现了一种新的趋势，即靶向治疗，与化疗相比，靶向治疗是一种副作用最小的更好治疗策略。与化疗不同，靶向治疗会影响肿瘤细胞，通常对健康细胞的毒性较小。靶向治疗精确瞄准在肿瘤中发生改变的特定分子靶点。
threonyl -tRNA合成酶在调节肌原性分化过程中调节JNK信号的非翻译作用
抽象的氨基酰基-TRNA合酶（AARSS）是对蛋白质合成本质的家务酶。但是，越来越明显的是，某些AARS也具有非翻译功能。在这里，我们报告了三酰基-TRNA合成酶（THRRS）在肌源性分化中的非翻译功能的鉴定。我们发现，THRS在体外对体外和损伤诱导的骨骼肌再生进行负调节。此功能独立于THRR的氨基酸结合或氨基酰化活性，而THRR的敲低会导致增强的分化，而不会影响整体蛋白质的合成速率。此外，我们表明，THRR的非催化新域（UNE-T和TGS）对于肌原性功能是必需的且足够的。在寻找这种新功能的分子机制时，我们发现激酶JNK是THRR的下游靶标。我们的数据表明MEKK4和MKK4是肌发生中JNK的上游调节剂，而MEKK4-MKK4-JNK途径是THRR的肌源功能的中介。最后，我们表明THRR与AXIN1物理相互作用，破坏AXIN1-MEKK4相互作用，从而抑制JNK信号传导。在结论中，我们在维持骨骼肌发生稳态时发现了THRR的非翻译功能，并确定AXIN1-MEKK4-MKK4-MKK4-JNK信号传导轴是THRRS动作的直接目标。
通过p38/jnk/slc7a11轴通过靶向CSF1
越来越多的证据表明，外泌体（EXOS）携带的非编码小RNA（miRNA）在多囊卵巢综合征（PCOS）的发展和治疗中起重要作用。在这项研究中，我们证明了PCOS小鼠血清衍生的EXOS促进了颗粒细胞（GCS）螺旋病，并诱导体内PCOS样表型的发生。值得注意的是，EXO miRNA测序与体外增益和功能丧失测定法相结合，表明MiR-128-3p在小鼠的血清中不存在的MiR-128-3p与PCOS的血清中不存在，可调节脂质的过氧化和GC敏感性对肥大诱导的脂质敏感性。从机械上讲，miR-128-3p的直接靶标CSF1的过表达逆转了miR-128-3p的抗肿瘤效应。相反，在CSF1降低的GC中减少了铁凋亡诱导。此外，我们证明了miR-128-3p抑制通过CSF1激活p38/ JNK途径，从而导致NRF2介导的SLC7A11转录下调，从而触发GC铁的过载。此外，鞘内miR-128-3p agomir注射到小鼠卵巢中，改善了PCOS样特征，并恢复了letrozole诱导的小鼠的生育能力。这项研究揭示了基于循环外来的PCOS的病理机制，并提供了miR-128-3p和CSF1在卵巢GC中的作用的第一个证据。该发现预计将为PCOS治疗提供有希望的治疗靶标。
ACPA 通过 Akt/PI3K 和 JNK 通路体外抑制非小细胞肺癌细胞系生长
M. CB1 拮抗剂 AM281 抑制了 ACPA 的抗增殖作用。流式细胞术和超微结构分析显示早期和晚期细胞凋亡显著，细胞活力降低。纳米免疫测定和代谢组学数据表明，CB1R 介导的促凋亡途径的激活状态，ACPA 抑制 Akt/PI3K 途径、糖酵解、TCA 循环、氨基酸生物合成和尿素循环并激活 JNK 途径。通过液相色谱-质谱 (LC-MS/MS) 测定法测试，ACPA 在 24 小时后失去化学稳定性。通过纳米沉淀法开发了一种新型 ACPA-PCL 纳米颗粒系统并进行了表征。ACPA-PCL 纳米颗粒的缓释也减少了 NSCLC 细胞的增殖。我们的结果表明，低剂量 ACPA 和 ACPA-PCL 纳米粒子系统有机会开发为 NSCLC 患者的新疗法，但需要进一步进行体内研究以验证其抗癌作用。
高性能的腔体增强量子记忆与温暖的原子细胞电针抑制海马神经元细胞凋亡，并通过调节JNK信号来改善血管性痴呆小鼠的认知功能障碍
细胞质底物。激活的JNK的一部分留在细胞质中，并直接调节Bcl-2家族成员的活性（BIM，BAX，BCL-2等）通过磷酸化，从而介导线粒体途径中的凋亡（Bogoyevitch Ma等2006; Carboni S等。 2005; Tournier C等。 2000; Perier C等。 2007）。 此过程不依赖新基因的表达。 Bcl-2家族是JNK转录独立途径的主要调节剂。 它分为三类：凋亡蛋白，例如Bak和Bax；抗凋亡蛋白，例如Bcl-2和Bcl-XL，以及BH3-，例如BIM和BID。 仅蛋白质。 在其中，Bax是线粒体途径的主要介体（Bogoyevitch Ma等人。 2006; Perier C等。 2007）。 激活的Bax易位到外部线粒体2006; Carboni S等。2005; Tournier C等。 2000; Perier C等。 2007）。 此过程不依赖新基因的表达。 Bcl-2家族是JNK转录独立途径的主要调节剂。 它分为三类：凋亡蛋白，例如Bak和Bax；抗凋亡蛋白，例如Bcl-2和Bcl-XL，以及BH3-，例如BIM和BID。 仅蛋白质。 在其中，Bax是线粒体途径的主要介体（Bogoyevitch Ma等人。 2006; Perier C等。 2007）。 激活的Bax易位到外部线粒体2005; Tournier C等。2000; Perier C等。2007）。 此过程不依赖新基因的表达。 Bcl-2家族是JNK转录独立途径的主要调节剂。 它分为三类：凋亡蛋白，例如Bak和Bax；抗凋亡蛋白，例如Bcl-2和Bcl-XL，以及BH3-，例如BIM和BID。 仅蛋白质。 在其中，Bax是线粒体途径的主要介体（Bogoyevitch Ma等人。 2006; Perier C等。 2007）。 激活的Bax易位到外部线粒体2007）。此过程不依赖新基因的表达。Bcl-2家族是JNK转录独立途径的主要调节剂。它分为三类：凋亡蛋白，例如Bak和Bax；抗凋亡蛋白，例如Bcl-2和Bcl-XL，以及BH3-，例如BIM和BID。仅蛋白质。 在其中，Bax是线粒体途径的主要介体（Bogoyevitch Ma等人。 2006; Perier C等。 2007）。 激活的Bax易位到外部线粒体仅蛋白质。在其中，Bax是线粒体途径的主要介体（Bogoyevitch Ma等人。2006; Perier C等。 2007）。 激活的Bax易位到外部线粒体2006; Perier C等。2007）。 激活的Bax易位到外部线粒体2007）。激活的Bax易位到外部线粒体
图 S1. (A 和 B) 两个 HRH1 的击倒效率......
图 S3. 使用 Cell Counting Kit-8 检测法评估分别用 10 µM SB203580（p38 抑制剂）、5 µM JNK-in-8（JNK 抑制剂）、30 µM C188（STAT3 抑制剂）或 5 nM OA（PP2A 抑制剂）处理 24 小时的 H23 和 PC9 细胞的存活率。抑制剂处理细胞的存活率以相对于载体处理细胞的百分比表示，载体处理细胞设为 100%。OA，冈田酸。
o r i g i n a l r e s e a r c h吲哚-2-羧酰胺衍生物LG4通过抑制MAPK介导的炎症来减轻糖尿病肾脏疾病
AIM：升高的炎症信号传导已显示在糖尿病肾脏疾病（DKD）中起重要作用。我们以前开发了一种新的抗炎化合物LG4。在本研究中，我们检验了以下假设：LG4可以通过抑制炎症并确定基本机制来预防DKD。方法：使用链蛋白酶诱导的1型糖尿病小鼠开发DKD并评估LG4对DKD的影响。为了确定LG4的潜在靶标，合成了与生物素连接的LG4并进行蛋白质组微阵列筛选。在HG挑战的SV40MES13细胞中研究了LG4的细胞机制。结果：尽管LG4治疗对体重和血糖水平没有影响，但它明显逆转了高血糖诱导的T1DM小鼠肾脏的病理变化和纤维化。重要的是，通过LG4处理，通过NF-κB激活和TNFα和IL-6过表达证明了高血糖诱导的肾脏炎症。蛋白体微阵列筛选表明JNK和ERK是LG4的直接结合蛋白。lg4显着降低了HG诱导的JNK和ERK磷酸化以及随后在体内和体外的NF-κB激活。此外，LG4与JNK或ERK抑制剂的存在中没有在HG挑战的中敏细胞中显示出进一步的抗炎作用。结论：LG4通过抑制ERK/JNK介导的糖尿病小鼠的炎症表现出重新保护活性，表明LG4可能是DKD的治疗剂。关键字：吲哚-2-羧酰胺衍生物，糖尿病肾脏疾病，炎症，MAPK，NF-κB
线粒体代谢在肝脂肪变性中的核心作用
线粒体都存在于除成熟的红细胞外的所有哺乳动物细胞中。线粒体由几种用于葡萄糖，脂肪酸，氨基酸和生物能途径的代谢途径，用于ATP合成，膜电位和活性氧的产生。在肝脏中，肝线粒体在肝脂肪变性中起关键作用，因为线粒体代谢产生乙酰辅酶A乙酰辅酶A，这是合成脂质和胆固醇的基础。线粒体内膜不可渗透代谢物，还原等效物以及磷酸盐和硫酸盐等小分子。因此，线粒体穿梭和载体起着这些代谢产物和分子在整个膜上的流入和外排的途径。这些班车和线粒体酶的信号调节在协调线粒体代谢以适应肝脏代谢应激中代谢途径的胞质部分方面起着关键作用。有趣的是，线粒体蛋白SH3结合蛋白5（SAB/ SH3BP5）和C-JUN N末端激酶（JNK）的相互作用在JNK持续激活JNK和磷酸化 - JNK（P-JNK）介导的Lipogenitication的激活途径中的持续激活中是关键作用。SAB的敲除或敲除可以防止或逆转肝脏脂肪变性，炎症和纤维化，以及改善的代谢不耐受和能量消耗。此外，阻塞SAB肽可防止棕榈酸诱导的P-JNK与SAB的相互作用并抑制线粒体生物能力，这意味着P-JNK对线粒体代谢的影响。本综述的重点是在代谢胁迫条件下线粒体代谢产物的流动以及线粒体和线粒体应激信号在肝脂肪变性中的贡献。