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家族性阿尔茨海默氏症疾病（FAD）的常染色体显性形式是由淀粉样蛋白前光体蛋白（APP）基因的突变以及编码Presenilin 1或Presenilin 2的基因的突变引起的。同时，有证据表明，增加的氧化应激可能在瑞典时尚的快速发展中起着至关重要的作用。在这里，我们研究了 - 淀粉样蛋白前体蛋白对PC12细胞中氧化应激的细胞死亡机制的瑞典双突变（K670m/N671L）的影响。Western印迹分析和caspase底物的裂解研究在包含瑞典APP突变的细胞中用过氧化氢处理后，执行者caspase 3的活性升高。这种升高的活性是固有和外部凋亡途径的激活增强的结果，包括caspase 2和caspase 8的激活。此外，我们观察到通过保护线粒体功能障碍和降低caspase 9活性的JNK抑制剂SP600125（SP600125）对JNK途径的激活和凋亡的激活增强。我们的发现提供了证据，表明在幼年时代，大量的神经退行性因素可能是由于氧化应激水平升高而激活不同凋亡路径的脆弱性，因此神经元的脆弱性增加。
癌症中针对 MAPK 信号传导的综述：药物耐药性和敏感性的机制
通过 3 层激酶级联，从输出到输入信号有负反馈，从而确保对噪声和分级响应的鲁棒性 [2]。MAPK 对各种各样的输入信号作出反应，包括激素、细胞因子和生长因子等生理线索，以及内源性应激和环境信号。因此，传统上将它们分为丝裂原激活 MAPK 和应激激活 MAPK，经典代表有丝裂原反应的 ERK 以及应激反应的 JNK 和 p38。从生理学上讲，这种区别很模糊，因为这三个家族都对各种各样重叠的信号作出反应。MAPK 信号在许多疾病中发生了改变 [3]，因此，在过去的二十年里，其激酶成分一直是药物开发的焦点。在癌症和针对 RAS-RAF-MEK-ERK 通路的药物方面取得了最大的进展。人们已经对针对该通路的药物进行了大量的研究，并阐明了敏感性和耐药性的机制。由于研究结果已被广泛综述 [ 4 – 13 ]，我们在此仅简要总结一些突出的发现。相反，我们重点讨论 MAPK 信号传导中较少综述的领域及其与耐药性的相关性，即 JNK 和 p38 MAPK 通路，以及与 MAPK 信号传导相关的表观遗传和代谢变化。
评论文章：一种新型的磷酸二酯酶...
肝细胞癌（HCC）是全球最常见和致命的肝癌类型之一。从这个意义上讲，二乙基硝基胺（DEN）已被确定为影响这种疾病发育和营养的有效致癌物。目前的工作着重于确定磷酸二酯酶（PDE）酶，尤其是PDE5是否可以作为DEN诱导的HCC治疗的靶标。PDE5抑制剂最近被广泛用作心血管疾病和勃起功能障碍的治疗药物，通过调节与肿瘤的肿瘤疗程有关的关键信号通路，例如CGMP-PKG，JNK，JNK和Map pathways。这些途径对于细胞增殖，凋亡和转移非常重要，它们的失调有助于HCC的侵略性。这项研究评估了PDE5抑制剂抑制增殖，诱导凋亡和改变肿瘤微环境的潜力，从而有可能改善标准化疗和免疫疗法的干预措施。通过与这些药物一起介绍某些PDE同工型，可能会出现抗癌反应，这是对癌细胞和有利于肿瘤生长的微环境的复杂机制的一部分。初步审查表明，PDE抑制剂可能是克服当前治疗的某些缺点，尤其是耐药性的发展和这些治疗方法的毒性作用，可能是一种有希望的治疗方法。加法临床研究对于确定安全性，适当的OSAGE和长期
E3泛素蛋白连接酶lincr放大了tlr- ...
摘要：通过激活诸如MAP激酶和NF-κB信号途径等细胞内信号传导途径的激活，类似Toll样受体（TLR）诱导先天免疫反应，并在针对细菌或病毒感染的宿主防御中起重要作用。同时，TLR信号的过度激活导致各种炎症性疾病，包括自身免疫性疾病。TLR信号传导以平衡最佳免疫反应和炎症。但是，其平衡机制尚未完全理解。在这项研究中，我们将E3泛素连接酶lincr/ neurl3识别为TLR信号传导的关键调节剂。在有效的细胞中，因激动剂诱导的TLR3，TLR4和TLR5引起的JNK和p38 MAPK的持续激活显然被减弱。与这些观察结果一致，TLR诱导的一系列炎性细胞因子的产生显着减弱，这表明LINCR通过促进JNK和P38的激活来积极调节先天免疫反应。有趣的是，我们进一步的机械研究确定了MAP激酶的负调节剂MAPK磷酸酶-1（MKP1），是LINCR的泛素化靶标。因此，我们的结果表明，通过平衡LINCR（阳性调节剂）和MKP1（阴性调节器），TLR可以激活MAP激酶途径，这可能有助于诱导最佳免疫反应。
TGF-β 自身诱导的调节和信号传导
图 3. 已知的 TGF-β 自诱导调节剂。在此图中，TGF-β1 同工型用作自诱导配体的示例。Smad 和 JNK 通路诱导 JUN 家族蛋白作为 AP-1 成分的表达。JUN 家族蛋白与 ERK 通路诱导的 FOS 家族蛋白一起形成 AP-1 复合物，促进 TGF-β1 转录。随后，RhoA-mTOR 通路通过磷酸化和 4E-BP1 从 eIF4E 解离实现 TGF-β1 蛋白翻译。LMO7 抑制 AP-1 转录活性并充当负反馈调节剂以防止进一步产生 TGF-β1。
磷酸盐感应器细胞器调节磷酸盐和组织稳态
无机磷酸盐（P I）是生命的必需分子之一。然而，对动物组织中的细胞内P I代谢和信号传导知之甚少。在观察到慢性P I饥饿会导致果蝇的消化性上皮中引起过度增殖，我们确定P I饥饿会触发P I Transporter PXO的下调。与P I饥饿一致，PXO缺乏引起中肠过增高。有趣的是，免疫染色和超微结构分析表明，PXO特异性标记了非典型的多层细胞器（PXO主体）。此外，通过使用Förster共振能量转移（FRET）P I传感器2进行P i成像，我们发现PXO限制了胞质P I水平。PXO身体需要PXO进行生物发生，并在P I饥饿后发生降解。PXO体的蛋白质组学和脂质组表征揭示了其独特的特征，作为细胞内P I储备。因此，P I饥饿会触发PXO下调和PXO体降解，作为增加胞质P I的补偿机制。最后，我们将激酶的连接器与AP-1（CKA）（CKA）（CKA）和JNK信号3的一个组件（CKA）确定为PXO敲低或P I饥饿诱导的高增殖的介体。总的来说，我们的研究将PXO体作为胞质P I水平的关键调节剂，并鉴定出P i依赖性的PXO – CKA – JNK信号传导控制组织稳态。
SRT-015：NASH治疗的新型Ask1抑制剂
srt-015是一种新型的小分子抑制剂，凋亡信号调节激酶1（Ask1）。ask1是一种无处不在的氧化还原敏感激酶，被包括氧化应激和脂肪毒性的病理刺激激活1。ask1位于细胞质和线粒体中，通常由抗氧化剂蛋白（包括硫氧还蛋白1）和线粒体2中的硫氧还蛋白2结合和抑制。如下所示，不同的应激刺激会诱导活性氧（ROS），从而导致硫氧还蛋白与Ask1的氧化和解离，从而导致Ask1激活。反过来，激活的ASK1诱导JNK和p38的磷酸化和激活下游激酶Cascades 3导致凋亡，炎症和纤维化，这是NASH的所有关键组成部分。
venkata satya devi burugupalli
|2024 年 8 月 - 至今| 使用果蝇幼虫脑，我们打算研究 AP1 因子（JNK 通路下游调节因子）在神经胶质瘤进展中的作用。我们还打算研究这些 AP1 因子是否以及如何在巨噬细胞的肿瘤浸润中发挥作用。• 使用 StrandNGS 对丙酮丁醇梭菌 ATCC 824 进行转录组分析 - RNA-Seq 分析 2020 年 6 月 RNA-Seq 分析以找出丙酮丁醇梭菌 ATCC 824 中阿拉伯糖诱导的戊糖层次背后的现象。整个分析都是使用内部工具 StrandNGS 进行的。• 小肽作为阿尔茨海默氏症的治疗方法 - 蛋白质工程 2021 年 6 月
间变性淋巴瘤激酶抑制剂色瑞替尼联合以吉西他滨为基础的化疗治疗晚期实体瘤患者的 I 期研究
在这项 I 期剂量递增研究中，我们试图确定间变性淋巴瘤激酶/c-ROS 致癌基因 1 受体 (ALK/ROS1) 抑制剂色瑞替尼与吉西他滨为基础的化疗联合治疗晚期实体瘤患者的最大耐受剂量 (MTD)。次要目标是表征这些组合的安全性、药代动力学和初步疗效，并确定疗效的潜在生物标志物。色瑞替尼与吉西他滨 (Arm 1)、吉西他滨/nab-紫杉醇 (Arm 2) 或吉西他滨/顺铂 (Arm 3) 联合使用。通过串联质谱检测 (LC-MS/MS) 测量血浆中的药物浓度。我们通过免疫组织化学分析了存档肿瘤组织中的 ALK、ROS1、肝细胞生长因子受体 (c-MET) 和 c-Jun N-末端激酶 (JNK) 表达。第 2 组因毒性而提前关闭。21 名患者可评估剂量限制
AMBP通过抑制
结果：RNA测序将AMBP识别为CAVD的关键调节剂。CAVD患者的AV和高胆固醇饮食（HCD）诱导的APOE - / - 小鼠的AV中增加了ABP。体内，AMBP过表达显着降低了HCD诱导的AV钙化和纤维化。在体外，AMBP敲低的成骨标记物，Runx2和Osterix升高，并促进了由成骨培养基（OM）诱导的瓣膜间质细胞中的钙沉积，而AMBP过表达反向这些影响。从机械上讲，AMBP通过竞争性结合FHL3的锌指域，抑制了OM诱导的ERK1/2（P-ERK1/2）和JNK（P-JNK）的磷酸化。这种相互作用破坏了FHL3在防止P-ERK1/2和P-JNK的泛素蛋白介导的降解中的保护作用。P-ERK1/2和P-JNK抑制剂和激动剂证实，AMBP对CAVD的保护作用是通过这些途径在体内和体外介导的。