Xueting Feng 1,5 , Jiyuan Liu 2,5 , Long Chen 3 , Ya Kong 1 , Zedong Zhang 4 , Zixuan Zhang 1 , 2
张逸君 yijzhang@sjtu.edu.cn 上海交通大学计算机科学与工程系,中国; 北京大学计算机科学与技术系,中国 卜同 putong30@pku.edu.cn 北京大学计算机科学与技术系,中国 张继元 jyzhang@stu.pku.edu.cn 北京大学计算机科学与技术系,中国 唐世明 tangshm@pku.edu.cn 北京大学生命科学学院和北大-清华生命科学中心,中国 余兆飞 yuzf12@pku.edu.cn 北京大学计算机科学与技术系,中国; 北京大学人工智能研究所,中国 刘建凯 j.liu9@leeds.ac.uk 利兹大学计算学院,英国 黄铁军 tjhuang@pku.edu.cn 北京大学计算机科学与技术系,中国;北京大学人工智能研究所,中国;北京人工智能研究院,中国
张逸君 yijzhang@sjtu.edu.cn 上海交通大学计算机科学与工程系,中国; 北京大学计算机科学与技术系,中国 卜同 putong30@pku.edu.cn 北京大学计算机科学与技术系,中国 张继元 jyzhang@stu.pku.edu.cn 北京大学计算机科学与技术系,中国 唐世明 tangshm@pku.edu.cn 北京大学生命科学学院和北大-清华生命科学中心,中国 余兆飞 yuzf12@pku.edu.cn 北京大学计算机科学与技术系,中国; 北京大学人工智能研究所,中国 刘建凯 j.liu9@leeds.ac.uk 利兹大学计算学院,英国 黄铁军 tjhuang@pku.edu.cn 北京大学计算机科学与技术系,中国;北京大学人工智能研究所,中国;北京人工智能研究院,中国
1570785339:5G云边端协同的电力系统巡检服务分解;慧翔;王玉成、吕玉翔、董亚文;王红艳;杨阳(国家电网信息通信集团安徽吉源软件有限公司);魏良康、周凡琴和冯雷(北京邮电大学,中国)1570785422:工业 TSN 服务的 5G URLLC 本地部署架构; Jiayu Huang、Lei Feng、Fanqin Zhou、Huiyong Liu、Peng Yu 和 Kunyi Xie(中国北京邮电大学)1570788384:如何将全局观测嵌入到垂直水平联邦学习中;万硕(清华大学,中国); Jiaxun Lu(华为技术有限公司,中国);范平一(清华大学,中国);邵云峰(华为诺亚方舟实验室,中国);彭程辉(华为技术有限公司,中国);Khaled B. Letaief(香港科技大学,香港)1570792725:成本效益管理的博弈论方法能量收集智能电网;Artiom Blinovas、Kenji Urazaki Junior 和 Elvina Gindullina;Leonardo Badia(意大利帕多瓦大学)1570792833:基于深度学习的声纹识别技术研究;Jingyi Li 和 Qin Xu(大数据与软件学院,重庆移动通信学院,中国);Kadoch Michel(加拿大魁北克大学 ETS)1570794635:基于双线程区块链的大规模智能网络中异常检测刘伟(北京邮电大学,中国);沈月峰(北京计算机技术及应用研究所,中国);杨辉、鲍博文、姚秋燕(北京邮电大学,中国);王旅达(北京计算机技术及应用研究所,中国)
Preclinical characterization of BGB-43395, a potential best-in-class CDK4 selective inhibitor with potent pharmacodynamic and anti-tumor activity in HR+HER2- breast cancer models Authors: Hengrui Zhu, Hanzi Sun, Wenqing Xu, Jing Li, Xiaoxin Liu, Tingting Zhang, Xudong Luan, Jing Wang, Ying Ma, Mingchao Kang, Shuran Li, Yilu Zhang, Chi Guan, Xin Li, Jingjing Meng, Jiyuan Zhang, Yao Yao, Zhirong Shen, Xiaomin Song, Fan Wang, Sean Lin, Yu Shen, Zhiwei Wang, Xuesong Liu, Lai Wang, Ye Liu* ABSTRACT Cyclin-dependent kinase (CDK) 4/6抑制剂(Palbociclib,Ribociclib和Abemaciclib)与内分泌疗法结合使用已成为转移性激素受体阳性,HER2阴性乳腺癌(HR+HER2-BC)患者的护理标准。但是,HR+HER2-BC主要取决于CDK4,而双重CDK4/6抑制剂抑制CDK6通常会导致限制剂量的中性粒细胞减少剂,这需要治疗节日或剂量减少,从而限制了CDK4抑制作用。因此,开发了CDK4选择性抑制剂BGB-43395通过避免CDK6来减少中性粒细胞减少,从而最大程度地提高CDK4抑制作用,以进一步改善临床好处。BGB-43395是一种高度有效的CDK4激酶抑制剂,在生化水平上,对CDK6和其他CDK家族激酶具有很高的选择性。此外,BGB-43395还表现出了针对其他200个激酶的小组的极高选择性。这些特性在非临床毒性研究中转化为理想的毒性,其中BGB-43395的耐受性很好,而没有中性粒细胞减少和胃肠道毒性问题。通过人类乳腺癌细胞系中的RB1磷酸化抑制,BGB-43395的效力进一步确定。与认可的CDK4/(6)抑制剂(Palbociclib,Ribociclib和Abemaciclib)和研究性CDK4 CDK4抑制剂PF-07220060相比,在生化测定中,BGB-43395对CDK4表现出优异的激酶抑制作用。与PF-072220060和批准的CDK4/6抑制剂相比,BGB-43395在CDK4依赖性的HR+HER2- BC细胞系中显示出对RB1磷酸化(PRB1-S780)的有效抑制作用。结果,BGB-43395在HR+HER2-BC细胞系以及包括前列腺,卵巢,子宫内膜和肺癌在内的其他癌细胞系中显示出更大的抗增殖活性。在CDK4依赖性肿瘤模型中进一步评估了BGB-43395的体内药效学和抗肿瘤活性。BGB-43395单药治疗表现出以MCL JEKO1和HR+HER2-MCF7小鼠异种移植肿瘤的剂量依赖性方式表现出重大抑制Rb1磷酸化。BGB-43395单药治疗在JEKO1异种移植模型中,临床相关剂量的肿瘤抑制作用比palbociclib具有更大的肿瘤抑制作用。BGB-43395与氟夫剂结合使用,与palbociclib相比,在HR+HER2-MCF7异种移植模型中,肿瘤生长抑制更大。总而言之,BGB-43395是一种潜在的一流CDK4抑制剂,对CDK6和其他激酶具有很高的效力和选择性,为实现HR+HER2-乳腺癌和其他CDK4依赖性依赖的HR+HER2-乳腺癌和其他CDK4抑制提供了机会,从而提供了实现高靶向CDK4抑制作用的机会。BGB-43395目前正在作为单一疗法进行临床研究,或与转移性HR+HER2- BC和其他晚期实体瘤患者的内分泌疗法(NCT06120283)相结合。