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应对非洲抗疟药物耐药性的战略
在非洲之角和东非，与含青蒿素方案治疗后清除延迟有关的 PfKelch13 (K13) 突变正在增多。在非洲之角，622I 突变已在多个国家被发现，包括厄立特里亚、埃塞俄比亚、苏丹和索马里。值得注意的是，622I 突变存在于表现出 hrp2/3 缺失的寄生虫中，这使得通过传统的基于 hrp2 的快速诊断测试 (RDT) 很难检测到它们。在乌干达，各种 K13 突变似乎正在激增，某些地区在大多数采样寄生虫中显示出经验证的标志物的普遍性，表明对青蒿素具有部分耐药性。与此同时，在卢旺达，561H K13 突变正在蔓延，尽管 675V 突变在卢旺达西部更为普遍。坦桑尼亚也发现了 561H 突变，特别是在卢旺达边境附近的卡盖拉。四个非洲国家现已确认存在青蒿素部分耐药性，经验证的青蒿素部分耐药性标志物的患病率超过 5%，且有清除延迟的证据。这些国家是厄立特里亚、卢旺达、乌干达和坦桑尼亚联合共和国。在埃塞俄比亚和苏丹，人们怀疑存在青蒿素部分耐药性，因为研究发现 5% 以上的患者携带经验证与青蒿素部分耐药性有关的 K13 突变（622I），但清除延迟尚未得到证实。
乌干达抗性恶性疟原虫
摘要基于青蒿素的组合疗法（ACT）被引入了大约二十年前非洲简单疟疾的护理标准。最近在东非的研究报告说，与降低的邻苯二甲酸酯疗效有关的Kelch13（K13）突变寄生虫逐渐增加。作为社区进入疟疾项目的直肠临时工的一部分，我们从2018年至2020年期间和2020年期间和2020年期间从697名儿童那里收集了697名儿童的血液样本，并在2019年引入直肠活动之前和之后。K13多态性，并进行了寄生虫的编辑和表型，以评估突变对寄生虫耐药性的影响。全基因组测序，并构建了单倍型网络以确定K13突变的地理起源。在大多数情况下，在697名儿童中，有540名对恶性疟原虫疟疾的阳性为阳性，并用RAS或可注射的青臂单一疗法进行治疗。最常见的K13突变是C469Y（6.7％），在RAS引入后收集的样品中发现了更频繁的检测到。基因组编辑证实，与野生型对照相比，C469Y-HARBORING寄生虫的体外敏感性降低了（P <0.001）。单倍型网络表明，C469Y突变的侧翼区域具有相同的非洲遗传背景，表明该突变的单一和本地起源。我们的数据为抗蒿甲蛋白毒素的C469Y突变提供了选择的证据。在非洲出现的多耐药寄生虫的现实威胁应鼓励仔细监测青蒿素衍生物的功效，并严格遵守采取治疗方案。
在26S蛋白酶体调节亚基RPN2基因中，恶性疟原虫赋予青蒿素的抗性
减轻疟疾和相关死亡的负担受到了疟疾寄生虫能够发展对市场上所有可用疗法的抵抗力的能力的阻碍（Antony和Parija，2016年）。因此，了解寄生虫获得对抗疟药的耐药性的机制对于未来替代有效治疗的发展至关重要。如今，阿耳震蛋白及其衍生物（Arts）是推荐的治疗方法，以及长期伴侣，形成基于青蒿素的联合疗法（ACTS）。artemisin抗性，主要由环阶段存活测定法（RSA）定义，经常与K13蛋白中的突变有关，而K13蛋白不调节蛋白酶体的活性（Wicht等，2020）。然而，使用蛋白酶体抑制剂（例如环氧素）会增加抗性和敏感寄生虫中的青蒿素活性（Bozdech等，2015）。在该帐户中，泛素 - 蛋白酶体途径（UPP）的不同部分的突变可能会影响阿甘辛蛋白的反应（Bridgford等，2018）。最近的研究表明，19S和20S的蛋白酶体亚基的突变敏化K13 C580Y寄生虫，这是基于RSA的更大湄公河区域中最普遍的青蒿素耐药性突变，基于RSA（Rosenthal和Ng，2021; Rossenthal和Ng，20223）。此外，在编码非素化酶UBP-1的基因中的两个突变在抗甲半氨着这甲蛋白蛋白的抗chabaudi P. chabaudi寄生虫中被鉴定出来，并且证明它们可以介导恶性疟原虫中的艺术耐药性（Cravo，2022222）。后者负责底物的识别，去泛素化，展开和易位。泛素 - 蛋白酶体系统对于真核细胞至关重要，因为它负责蛋白质的降解或回收利用，侵蚀了几个细胞过程，包括细胞周期，转录调节，细胞应激反应，信号转导，信号转导，和细胞曲折（Wang et al。，2015年）。这种蛋白质调节对于在两个宿主之间的生命周期进程中发生的疟疾寄生虫经历的快速转化至关重要，尤其是在复制率高的阶段（Krishnan和Williamson，2018年）。UPP涉及一种称为泛素化的蛋白质后修饰过程，该过程将多泛素链连接到随后由26S蛋白酶体识别的蛋白质上。如果蛋白质被蛋白质组恢复或降解，则泛素化定义的类型（Aminake等，2012; Wang等，2015）。26S蛋白酶体是一种枪管形的多亚基蛋白酶复合物，分为20S核心颗粒（CP）和19S调节粒子（RP）。20S核心通过肽基戊酰基肽水解（PGDH）（caspase样），类似胰蛋白酶样和类似chymotrypsin的活性负责蛋白水解，分别遇到了三种B-亚基（B1，B2和B5）（分别为Wang et al。，2015年）。这些催化活性的亚基分别使用N末端苏氨酸作为酸性，胰蛋白酶和疏水残基的羧基末端后的亲核试剂和裂解。这些活动站点
三种治疗疟疾的药物比两种药物效果更好吗？
疟疾，特别是恶性疟原虫引起的疟疾，仍然是一个大问题，其控制受到现有药物耐药性的威胁。1 现有的最重要的抗疟药物是青蒿素类联合疗法 (ACT)，其中包括速效青蒿素成分和作用较慢的伴侣药物。青蒿素能迅速杀死寄生虫，但标准的 3 天疗程可能无法消灭所有疟原虫。伴侣药物可消灭剩余的寄生虫并限制青蒿素耐药性的选择。尽管 ACT 的成分在药理学上不匹配，但它们在治疗由药物敏感寄生虫引起的无并发症疟疾方面具有显著的疗效。然而，ACT 耐药性目前在东南亚部分地区广泛存在，其表现为开始治疗后寄生虫清除延迟，是由恶性疟原虫的 Kelch (K13) 蛋白突变介导的。 2,3 此外，对 ACT 的配套药物甲氟喹 4 和哌喹 5 的耐药性已使青蒿素耐药性问题从一个主要的理论问题（因为 ACT 通常仍然有效，且只对青蒿素成分产生耐药性）转变为一个紧迫问题。例如，在柬埔寨部分地区，大多数感染恶性疟原虫的患者使用以前的国家方案双氢青蒿素-哌喹治疗无效。6
对欧洲参考网络Epicare的调查，针对选定稀有癫痫的临床实践
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