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World File Search SystemKCC2
开发 KCC2 疗法治疗神经系统疾病
KCC2 是 CNS 神经元特异性氯化物挤出机，对于跨膜氯化物梯度的建立和维持至关重要，从而实现 CNS 内的突触抑制。在此，我们强调 KCC2 功能减退是一种基本且保守的病理，导致神经元回路兴奋/抑制 (E/I) 失衡，而这种失衡是癫痫、慢性疼痛、神经发育/创伤/退行性/精神疾病的根本原因。事实上，在获得性和遗传因素的下游，多种病理（例如，兴奋过度和炎症）汇聚在一起，削弱 CNS 中依赖 KCC2 的抑制。当 KCC2 功能减退时，受影响的神经元会因对 GABA/甘氨酸的抑制反应受损而失去抑制。这会导致神经元兴奋过度、神经元回路内失去抑制以及神经功能紊乱。最近，KCC2 被确定为癫痫、智力障碍和自闭症谱系障碍的基因验证靶点，人类 SLC12A5 基因的致病突变与精神/情绪障碍有关。KCC2 上调药物的广泛治疗效用与其在确定 GABA 能神经传递抑制活性方面的关键作用有关，GABA 能神经传递是多种药物广泛针对的机制。然而，在 KCC2 功能减退的情况下，GABA 能神经传递可能会去极化/兴奋，从而削弱内源性神经元抑制，同时也限制了针对/需要 GABA 能通路抑制的现有疗法的有效性。一些临床前报告显示，KCC2 上调治疗可挽救和提高抗癫痫和镇痛药物的疗效。因此，首创的 KCC2 增强疗法将提供一种新机制，用于恢复生理性中枢神经抑制并解决 E/I 失衡病理患者的耐药性。本文，我们讨论了开发首创的 KCC2 疗法治疗神经系统疾病患者的进展和进一步的工作。
使用合成水溶性KCC2在培养的多巴胺 - 神经元样细胞中调节氯化物稳态
增加氯化钾共转运蛋白2，KCC2与降低的NKCC1结合使用，降低了大脑的细胞内氯化物水平。未成熟的神经元显示出高水平的NKCC1表达和低水平的KCC2活性，因此未成熟的神经元具有较高的细胞内氯化物浓度。成熟的神经元开关这些表达式并产生低细胞内氯化物浓度。增加了KCC2表达（降低细胞内氯化物浓度），该表达主要在大脑中表达，启动了GABA开关，将GABA从兴奋性转变为抑制性神经递质。KCC2已显示出引起寻求加强的行为。我们的项目依赖于人为地上调KCC2活动来启动GABA切换以抑制寻求加强的行为。
Ovid Therapeutics
您可以识别前瞻性的陈述，因为它们包含诸如“遗嘱”，“五月”，“信仰”，“打算”，“预期”，“预期”，“设计”，“先进”，“目标”，“搜索”，“期望”，“ Explays”，“ explive”，“ explivate”，“潜在”，“潜在”和类似的单词或类似的表达方式（以及其他表达式或其他表达式事件或其他情况）。
Ovid Therapeutics
You can identify forward-looking statements because they contain words such as “will,” “may,” “plan,” “believes,” intends,” “anticipates,” “design,” “advance,” “target,” “seek,” “expects,” “demonstrates,” “observe,” and “potential,” and similar expressions (as well as other words or expressions referencing future events, conditions or circumstances).
将 ToxCast/Tox21 HTS 数据映射到致癌物的关键特征
o 等级 A：检测对 KCC 有直接影响，映射相关性较高。此映射是使用生物测定中的特定终点完成的。例如，针对 TP53 肿瘤抑制基因的检测可以直接映射到 KCC2（具有基因毒性）。类似地，针对孕酮受体基因 PGR 的检测可以直接映射到 KCC8（调节受体介导的效应）。o 等级 B：检测对 KCC 有间接/下游影响，映射相关性较低。对于这些映射，KCC 和检测之间的关系与检测终点没有直接关系。例如，映射导致 TP53 基因表达减少的途径的检测可以映射到 KCC3（改变 DNA 修复或导致基因组不稳定），因为该终点与参与 DNA 损伤反应的基因的调节有关。类似地，测量 Cyp1a1 基因表达作为 AhR 激活的生物标志物的检测可以映射到 KCC8。
延迟 GABA 转移会间接影响发育中的海马体的膜特性
在出生后的前两周，啮齿动物的神经元内氯离子浓度逐渐下降，导致 GABA 反应从去极化转变为高极化。在神经发育障碍的啮齿动物模型和人类患者中，出生后的 GABA 转变会延迟，但 GABA 转变延迟对发育中大脑的影响仍不清楚。在这里，我们通过用氯离子输出蛋白 KCC2 的特异性抑制剂 VU0463271 处理 6 至 7 日龄小鼠的器官型海马培养物 1 周，研究了出生后 GABA 转变延迟对网络发育的直接和间接影响。我们证实了 VU 治疗延迟了 GABA 转变并使 GABA 信号去极化直到 DIV9。我们发现 VU 治疗后 DIV9 时的兴奋性和抑制性突触的结构和功能发育没有受到影响。与之前的研究一致，我们观察到 GABA 信号在对照组和 VU 处理的出生后切片中已经受到抑制。令人惊讶的是，在 VU 治疗结束 14 天后（DIV21），我们观察到 CA1 锥体细胞中自发抑制性突触后电流的频率增加，而兴奋性电流没有改变。突触数量和释放概率不受影响。我们发现，与对照切片相比，放射层中以树突为靶向的中间神经元具有升高的静息膜电位，而锥体细胞的兴奋性较低。我们的结果表明，去极化 GABA 信号不会促进 P7 后的突触形成，并表明出生后细胞内氯离子水平以细胞特异性的方式间接影响膜特性。
2 型糖尿病的药理学进展
摘要介绍：2 型糖尿病 (DM2) 是一种在人群中患病率很高的慢性疾病，对身体和心理健康都有严重影响。随着改善血糖控制和减少与该疾病相关的并发症的新药物的推出，治疗取得了长足的进步。目的：本研究的主要目标是对最近的科学文献进行全面的回顾，这些文献涉及治疗 2 型糖尿病的新治疗方案。方法：搜索了来自 MEDLINE/PubMed、Cochrane Library、Scopus 和 Latindex 数据库的共 9,350 篇文章，重点关注 DM2，使用特定且明确的描述符。纳入标准为 2015 年以后经过同行评审的英文出版物，优先考虑随机临床研究、系统评价和荟萃分析，此外还对作品的方法学质量进行严格评估。结果与讨论：值得注意的是，2型糖尿病治疗方面取得了重大进展，强调使用GLP-1受体激动剂，如利拉鲁肽、度拉鲁肽和索马鲁肽，有助于改善血糖控制，促进减肥并减少心血管和肾脏并发症。分析还显示，SGLT-2抑制剂有利于肾脏排泄葡萄糖，对血压和肾功能有积极作用。此外，人们正在研究有前景的新疗法，例如 NMDA 受体拮抗剂和 KCC2 抑制剂，以了解它们是否具有改善胰岛素敏感性和预防 2 型糖尿病发展的潜力。最后的考虑：GLP-1 激动剂和 SGLT-2 抑制剂在降低血糖和控制与 2 型糖尿病相关的并发症方面表现出相当明显的功效，并且正在探索这些治疗方法的组合以进一步优化临床结果，同时新的治疗方法也在不断开发中，有望在未来的 2 型糖尿病治疗中取得重大进展。关键词：糖尿病，治疗，激动剂，疗法，进展。
标题：开发用于开发和电生理验证的小型技术在离子通道和transpo
标题：开发针对孤儿癌或神经发育障碍的离子通道和转运蛋白上新分子开发和电生理验证的微型技术。pi和实验室的名称：Marco Lolicato and Elements S.R.L.研究主题/主题：生物物理学，工程，化学和分子生物学。主要摘要：博士生将通过实验室活动，临时研讨会和参与国会，转化医学的互补领域的技能，特别关注跨膜治疗目标的分子和功能方面，例如离子渠道和转移剂。通过与公司元素S.R.L.的合作，学生还将发展对微电子和电生理学的深入了解，这将使他在行业和学术领域的就业市场中具有竞争力。实验室主要用于涉及肿瘤病理和神经发育过程的离子通道和转运蛋白的生物物理学。实验室的目的是鉴定HV1通道在乳腺癌转移中的作用（1）； （2）KCC2通道相互作用组的分子机制； （3）二价VDAC1-己激酶复合物的分子结构。在实验室中，我们能够为结构和功能研究净化足够数量的蛋白质靶标，并且我们正在与国际公司积极合作开发新的抗癌分子。学生的进度将由实验室经理和工业导师不断监控。博士生将通过学习分子生物学和生化技术来进入这种情况，这将使他能够产生感兴趣的蛋白质，并获取必要的技能，以独立和无监督的电生理测量测量，以评估分子对纯化蛋白质的影响。博士生将学会评估蛋白质制备的质量并分析和解释电生理学数据。实验室进度报告将每周组织，并每月与公司经理举行虚拟会议。博士生还将在实验室和高通量电生理系统组成部分的电子设备中获得“故障排除”的经验。该项目具有很高的创新性和竞争性，因为它将实验室研究与用于电生理测量的微电源成分的开发相结合。实际上，目标是通过彻底筛选已经可用的化合物的商业分子库和库来鉴定抗肿瘤和神经发育分子，但已批准用于治疗不同的病理学（药物重新培养 /重新定位）。这些类型的筛选需要大量的实验和电生理测量。但是，由于Elements Company开发的工具并由博士生优化 /开发的工具，可以快速测试每天数十个分子。技术：电生理学，蛋白质表达和纯化，细胞生物学测定，计算方法（对接，分子动力学，蛋白质工程）。这种方法论方法的发展不仅对实验室和帕维亚大学都有用，而且最重要的是，对于国家和国际科学界而言，这是有用的。