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重排版 AML
具有 KMT2A 重排 (KMT2Ar) 的急性髓系白血病 (AML) 位于染色体 11q23 上，通常称为 KMT2A 重排 AML (KMT2Ar-AML)。这种变异具有高度侵袭性，其特点是疾病进展迅速且预后不良。对表观遗传变化（尤其是乳酸化）的了解日益增多，为研究和管理这种亚型开辟了新途径。乳酸化在癌症、炎症和组织再生中起着重要作用，但其潜在机制尚未完全了解。这项研究检查了乳酸化对 KMT2Ar-AML 内基因表达的影响，最初确定了十二个值得注意的乳酸化依赖性差异表达基因 (DEG)。利用先进的机器学习技术，确定了六个关键的乳酸化相关基因（PFN1、S100A6、CBR1、LDHB、LGALS1、PRDX1），这些基因对于预后评估至关重要，并与相关疾病途径相关。该研究还建议使用 PI3K 抑制剂和 Pevonedistat 作为调节免疫细胞浸润的可能治疗选择。我们的研究结果证实了乳酸化在 KMT2Ar-AML 中的关键作用，并确定了六个可作为诊断和治疗生物标记的关键基因。除了强调需要在临床环境中进一步验证外，这些发现还有助于我们了解 KMT2Ar-AML 的分子机制。
分析提供获得的疾病（血液学）
leukemiutringbenmärg/blod mylood面板*（ABL1，ANKRD26，ASXL1，ATRX，BCOR，BCOR，BCORL1，BRAF，CALR，CALR，CBL，CBL，CBL，CBL，CDKN2A，CDKN2A，CEBPA，CEBPA，CEBPA，CSF3R，CSF3R，CSF3R，CUX1，DDX41，DDX41，DNMT3A fbxw7, FLT3, GATA1, GATA2, GNAS, HRAS, Idh1, Idh2, Ikzf1, jak2, jak3, kdm6a, kit, kraas, kmt2a, mpl, myd88, NF1, Notch1 (INKLUSIVE 3´UTR), NPM1, NRAS, PDGFRA, PHF6, PPM1D, Pten, Ptpn11, Rad21, Runx1, Samd9, SAMDL9, Setbp1, SF3B1, SMC1A, SMC3, SRSF2, Stag2, Stat3, Stat5B, Tet2, TP53, U2AF1, WT1, ZRSR2, BTK, plcg2, terc) Div>
MCL-1 抑制剂克服了 B 细胞前体急性淋巴细胞白血病对靶向治疗的抗凋亡适应性
目前，针对儿童和青年 B 细胞前体急性淋巴细胞白血病 (BCP-ALL) 的治疗，人们正在探索多种靶向疗法。然而，这种新的治疗方法面临着一个老问题：为每位患者选择正确的治疗方法。缺乏预测性生物标志物对儿童患者尤其令人担忧，因为它会损害新疗法在临床上的实施。在本研究中，我们使用功能分析动态 BH3 分析 (DBP) 来评估两种新的 BCP-ALL 治疗方法，这些治疗方法可以改善临床结果，尤其是对于复发患者。我们发现 MEK 抑制剂曲美替尼和多靶点酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼分别在 NRAS 突变体和 KMT2A 重排细胞系中显著增加凋亡启动，这些细胞系呈现高表达的 FLT3。根据这些观察结果，我们试图研究这些治疗方法的潜在适应性。事实上，我们在治疗后发现 BCL-2 家族中存在 DBP 抗凋亡变化，特别是涉及 MCL-1——一种以前在成人癌症中观察到的促生存策略。为了克服这种适应性，我们使用了 BH3 模拟物 S63845（一种特定的 MCL-1 抑制剂），并评估了将其顺序添加到两种激酶抑制剂中以克服耐药性。我们观察到两种药物与 S63845 的节拍组合具有协同作用，并且与单一药物相比显示出更高的疗效。在 BCP-ALL KMT2A 重排的 PDX 细胞中，对舒尼替尼的反应也进行了类似的观察，显示出与 SEM 细胞系类似的 DBP 谱。这些发现表明，目前在临床试验中广泛探索的靶向药物与 BH3 模拟物的合理序列可以通过克服 BCP-ALL 中的抗凋亡适应性来提高治疗效果。
高风险KMT2A重新培养白血病的双特异性CAR-INKT细胞免疫疗法以NKG2D依赖性的方式优于CAR-T，并消除了瘦脑疾病
托马斯·米尔恩4，阿纳迪塔·罗伊2,4,5，阿纳斯塔西奥斯卡拉迪米特里斯1,11 1 1,11 1血液学中心，免疫学和炎症系，伦敦帝国学院，伦敦，英国伦敦帝国学院，牛津大学牛津大学，牛津大学，牛津大学，牛津大学，牛津大学，牛津大学，英国3号，牛肉科，莫克斯特大学，莫克斯福德大学，莫克斯特尔，莫克斯特尔，MORC MORC MORC MREC MRC MRC MRC MRC MRC MRC MRC MRC MRC MRC MRC MRC MRC MRC MRC MRC MRC MRC MRC MR MRC MRC MRC MRC MRC MRM MRC MRM MRC MRM MRC MRM MRC MRM MRC英国牛津大学医学，牛津大学医学院5血液学系，大奥蒙德街医院，英国伦敦大奥蒙德街医院6三一学院，都柏林大学，都柏林大学，都柏林，爱尔兰7系统生物学爱尔兰，爱尔兰大学学院8个儿童健康爱尔兰，爱尔兰，爱尔兰，爱尔兰，爱尔兰，爱尔兰，都柏林。 Glasgow, Glasgow, UK 10 Cancer Research UK Oxford Centre, University of Oxford, Oxford, UK 11 Department of Haematology, Imperial College Health NHS Trust, Hammersmith Hospital, London, UK *equal contribution Correspondence Anastasios Karadimitris: a.karadimitris@imperial.ac.uk Anindita Roy: anindita.roy@paediatrics.ox.ac.uk
肿瘤学临床途径 - 急性髓细胞性白血病（AML）
a Diagnosis must include flow cytometry, karyotype, rapid order (<72 hours) molecular tests (to include: FLT3, NPM1, IDH1, and IDH2), and myeloid NGS test (at minimum must include: ASXL1, BCOR, CEBPA, EZH2, FLT3, IDH1, IDH2, NPM1, RUNX1, SF3B1, srsf2，stag2，tp53，u2af1和zrsr2）;其他可选基因包括：CBL，DDX41，KIT，KRAS，NRA和其他与髓样肿瘤相关的基因；也可以在病理学家的前提下或自行决定进行AML鱼类测试（可以包括：-5/5Q，-7/7Q，-7/7Q，KMT2A，T（8; 21）runx1 :: Runx1t1，t（15; 17; 17）PML :: Rara，t（16:16）或Inv（16:16）或Inv（16）或Inv（16）CBFB :: bbfb :: bbl :: bbl：n; TP53）
肿瘤学临床途径急性髓细胞性白血病（AML）
a Diagnosis must include flow cytometry, karyotype, rapid order (<72 hours) molecular tests (to include: FLT3, NPM1, IDH1, and IDH2), and myeloid NGS test (at minimum must include: ASXL1, BCOR, CEBPA, EZH2, FLT3, IDH1, IDH2, NPM1, RUNX1, SF3B1, srsf2，stag2，tp53，u2af1和zrsr2）;其他可选基因包括：CBL，DDX41，KIT，KRAS，NRA和其他与髓样肿瘤相关的基因；也可以在病理学家的前提下或自行决定进行AML鱼类测试（可以包括：-5/5Q，-7/7Q，-7/7Q，KMT2A，T（8; 21）runx1 :: Runx1t1，t（15; 17; 17）PML :: Rara，t（16:16）或Inv（16:16）或Inv（16）或Inv（16）CBFB :: bbfb :: bbl :: bbl：n; TP53）
脑膜炎球菌抑制剂
数十年来，KMT2Ar 型急性白血病一直被认为是与不良预后相关的疾病定义异常。它们是由位于 11q23 上的 KMT2A 基因与 80 多个不同伴侣的致癌融合所驱动。这些重排发生在 5%-10% 的急性白血病中，是婴儿白血病的最常见原因（70%-80%）。融合伴侣可能会影响白血病表型，其中 t(9;11) (p21;q23) 或 KMT2A-MLLT3（也称为 AF9 ）在 AML 中最常见，而 t(4;11) (q21;q23) 或 KMT2A-MLLT2（也称为 AFF1 或 AF4 ）在急性淋巴细胞白血病 (ALL) 中最常见。在使用拓扑异构酶 II 抑制剂治疗后，高达 70% 的治疗相关 AML 中可检测到 KMT2Ar，其临床表现的潜伏期通常为 6 个月至 2 年。
肿瘤学临床途径 - 急性髓细胞性白血病（AML）
a Diagnosis must include flow cytometry, karyotype, rapid order (<72 hours) molecular tests (to include: FLT3, NPM1, IDH1, and IDH2), and myeloid NGS test (at minimum must include: ASXL1, BCOR, CEBPA, EZH2, FLT3, IDH1, IDH2, NPM1, RUNX1, SF3B1, srsf2，stag2，tp53，u2af1和zrsr2）;其他可选基因包括：CBL，DDX41，KIT，KRAS，NRA和其他与髓样肿瘤相关的基因；也可以在病理学家的前提下或自行决定进行AML鱼类测试（可以包括：-5/5Q，-7/7Q，-7/7Q，KMT2A，T（8; 21）runx1 :: Runx1t1，t（15; 17; 17）PML :: Rara，t（16:16）或Inv（16:16）或Inv（16）或Inv（16）CBFB :: bbfb :: bbl :: bbl：n; TP53）
荟萃分析揭示与先天性心脏缺陷和颌面裂相关的转录因子和 DNA 结合域变异
先天性心脏缺陷 GATA6 0.174 3 2 0 0 0 2.5×10 -5 3.5×10 -6 KMT2A 0.065 5 0 1 0 0 3.2×10 -4 5.0×10 -5 ADNP 0.123 4 0 0 0 1 5.8×10 -4 3.1×10 -4 KDM5B a 0.572 4 0 0 2 4 0.012159 5.2×10 -4 NR2F2 0.217 2 1 0 0 0 0.014122 0.002103 FOXP1 a 0.175 2 1 0 0 0 0.029404 0.003100 TBX5 0.135 1 1 0 1 0 0.031389 0.053298 GATA4 0.527 2 0 0 2 1 0.040077 0.050796 TCF12 0.372 1 1 0 2 1 0.051542 0.068473 ZEB2 0.107 1 1 0 1 0 0.058741 0.131609 KLF2 a 0.710 1 1 0 0 0 0.204573 0.032261 SMAD4 0.222 0 2 0 0 0 0.209108 0.035057 MEIS2 a 0.184 2 0 0 0 0 0.271015 0.055872 CTCF a 0.148 0 2 0 0 0 0.278293 0.058374 颌面裂 SATB2 0.091 7 5 0 0 0 3.86×10 -14 5.77×10 -15 TFAP2A 0.261 2 3 0 1 0 2.84×10 -6 7.70×10 -6 CTCF b 0.148 0 3 0 0 0.011737 0.001484 IRF6 0.132 1 0 3 1 0 0.002951 0.007637 TP63 0.267 1 1 0 3 0 0.003631 0.072430 SOX5 b 0.188 1 1 0 1 0 0.018728 0.058691 ADNP b 0.123 2 0 0 0 1 0.092444 0.088307 GRHL2 b 0.270 2 0 0 0 0 0.328840 0.076571 213
儿童中的急性髓样白血病：遗传学的新兴范例和新的治疗方法
审查儿童中急性髓细胞性白血病（AML）的抽象目的仍然是一种具有挑战性的疾病，可以治愈次优的结果，尤其是与更常见的淋巴白血病相比。AML遗传表征的最新进展增强了对个性化患者风险的了解，这也导致了新的治疗策略的发展。在这里，我们回顾了小儿AML的关键细胞遗传学和分子特征，以及如何使用新疗法来改善预后。最近的研究结果最近的研究表明，包括WT1，CBFA2T3 -GLIS2和Kat6a融合，DEK -NUP214和NUP98融合量在内的突变数量越来越多，以及与较差的爆发相关的特定KMT2A重排。然而，随着诸如gemtuzumab ozogamicin和FLT3抑制剂的疗法，最初在成人AML中开发的疗法开始有所改善。总结先进的风险分层与持续改进和治疗策略的创新的组合无疑会为AML儿童带来更好的结果。