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硼酸过渡态抑制剂是KPC和CTX-Mβ-内酰胺酶的有效灭活剂：生化和结构分析
新型B-丙氨酸酶抑制剂（BLIS）的抽象设计是应对革兰氏阴性细菌中头孢菌素和碳青霉烯耐药性威胁的当前接受的策略之一。硼酸过渡状态抑制剂（BATSIS）是竞争性的，可逆的BLI，可以作为新型治疗剂提供希望。在这项研究中，两种A-氨基二氧二氧二苯甲酰烷酸转变状态抑制剂（S02030和MB_076）的活性针对代表KPC（KPC-2）和CTX-M（CTX-M-96，CTX-M-15--15-type-type-Spectrum B-bb-bb-bb-bb-casse）[ES）[ES）在纳摩尔范围内测量了两种抑制剂的50％抑制浓度（IC 50 s）（2至135 nm）。对于S02030，CTX-M-96（24,000 M 2 1 S 2 1）的K 2 / K是KPC-2的报告值的两倍（12,000 M 2 1 S 2 1）；对于MB_076，K 2 / K值范围从1,200 m 2 1 S 2 1（KPC-2）到3,900 m 2 1 S 2 1（CTX-M-96）。具有MB_076（1.38-Å分辨率）和S02030的KPC-2的晶体结构，以及CTX-M-96的硅模型中，这两个蝙蝠表明，CTX-M-96 - 96 - S02030和CTX-M-96和CTX-M-96 - CTX-M-96 - CTX-M-96 - MB_076复合物的相互作用总体上是2级的结构。 KPC-2 - MB_076。S02030和MB_076围绕硼原子的四面体相互作用，与S70，S130，N132，N170和S237创建了一个有利的氢键网络。但是，从KPC-2中的W105到CTX-M-96中的Y105和CTX-M-96中缺失的残基R220改变了抑制剂在CTX-M-96的活性位点的排列，部分解释了动力学参数的差异。在这里研究的新型BATSI脚手架提高了我们对结构活性关系（SARS）的理解，并说明了B-乳糖果酶抑制剂设计的新方法的重要性。