股份尚未根据1933年法案或美国任何州的证券法律进行注册。股票在美国境外仅提供并出售给非美国依赖于1933年法规的法规的人。该公司尚未根据1940年的法案进行注册,但会根据其第3(c)(7)条的规定免于此类注册。依靠第3(c)(c)(c)(7)条的发行人的未偿证的证券,以至于他们归美国人(或我们的人的受让人)拥有,必须仅由在收购此类证券时拥有“合格的购买者”在第2(a)(A)之内的“合格购买者”的人拥有。因此,根据《 1933年法案》规则144A,公司股票的任何美国购买者都必须是“合格的机构买家”,也必须是《 1940年法案》第2(a)(51)条中的“合格购买者”。除非获得经理事先同意,否则任何将受到1940年法案,1933年法案,CEA或美国所得税的美国人的投资开放。请参阅附录IV,以获取美国人的定义以及有关与我们个人有关的限制的其他信息。
纯英语摘要背景和研究的目标是Kirsten大鼠肉瘤病毒(KRAS),神经母细胞瘤大鼠肉瘤病毒(NRAS),&V-RAF鼠类肉瘤病毒性癌基因同源物B1(BRAF)野生型转移性结直肠癌是遗传(CRCS)的亚型(CRCS)的亚型,属于遗传(CRCS)的亚型,定为特殊性。如果无法通过手术完全去除癌症和/或已扩散到其他器官,则包括化学疗法以及实验室制造的蛋白质,可以与人体中的特定靶标结合,但是CRC可以在治疗后返回。*控制细胞生长和繁殖方式的基因的变化。amivantamab是一种双特异性抗体**,与表皮生长因子受体(EGFR)和间质上皮上皮过渡(MET)蛋白结合并关闭它们,可能会杀死或减慢癌细胞的生长。**有助于保护身体免受异物的蛋白质。在这项研究中,研究人员希望学习与化学疗法(FOLFIRI)结合使用的amivantamab是否可以减慢癌症的进展并增加使用西妥昔单抗或贝伐单抗进行相同化学疗法的寿命,如果癌症在初次化疗后恢复了相同的化学疗法。
不同的KRAS变体如何影响体内肿瘤的启动和进展。我们假设KRAS G12D或KRAS G12V突变启动肿瘤形成的能力取决于上下文。AMHR2-CRE小鼠在组织中发育到输卵管,子宫和卵巢中的组织中表达CRE重组酶。我们使用这些小鼠来有条件地表达KRAS G12V/ +或KRAS G12D/ +突变。具有基因型AMHR2-CRE PTEN(FL/ FL)KRAS G12D/ +(G12D小鼠)的小鼠具有异常的卵泡结构,并在18周内开发了低级浆液卵巢癌,其渗透率为100%。相比之下,具有基因型AMHR2-CRE PTEN(FL/ FL)KRAS G12V/ +(G12V小鼠)的小鼠具有正常的卵泡结构,其中约90%的子宫肿瘤具有类似于平滑肌瘤和Leiomyosarcomarcoma的组织学特征多样的组织学特征。颗粒细胞肿瘤也在G12V小鼠中发展。 使用RNA测序和反相蛋白阵列分析鉴定出G12D和G12V小鼠子宫组织中细胞信号途径的差异。 我们发现CTNNB1,IL1A,IL1B,TNF,TGFB1,APP和IL6在G12V小鼠中的活性高于G12D小鼠。 这些小鼠模型将有助于研究由KRAS G12V/ +或KRAS G12D/ +突变驱动的信号传导途径的差异,以帮助开发针对特定的KRAS突变变体的靶向疗法。 由KRAS G12V/ +突变驱动的我们的平滑肌瘤模型也将有助于解密从平滑肌瘤到平滑肌肉瘤的恶性发展。颗粒细胞肿瘤也在G12V小鼠中发展。使用RNA测序和反相蛋白阵列分析鉴定出G12D和G12V小鼠子宫组织中细胞信号途径的差异。我们发现CTNNB1,IL1A,IL1B,TNF,TGFB1,APP和IL6在G12V小鼠中的活性高于G12D小鼠。这些小鼠模型将有助于研究由KRAS G12V/ +或KRAS G12D/ +突变驱动的信号传导途径的差异,以帮助开发针对特定的KRAS突变变体的靶向疗法。由KRAS G12V/ +突变驱动的我们的平滑肌瘤模型也将有助于解密从平滑肌瘤到平滑肌肉瘤的恶性发展。
提高对KRAS G12C靶向疗法的抗肿瘤反应的抽象努力从利用组合方法中受益。在这里,我们将SOS1-KRAS相互作用抑制剂BI-3406诱导的抗肿瘤反应与KRAS G12C抑制剂(KRAS G12C I)与KRAS G12C i单独或与SHP2或EGFR抑制剂合并的抗肿瘤反应。在肺癌和结直肠癌(CRC)模型中,BI-3406加上KRAS G12C I诱导抗肿瘤反应比单独使用KRAS G12C I观察到的抗肿瘤反应更强,并且与其他组合相比。这种增强的抗肿瘤反应与RAS-MAPK信号的更强,更扩展的抑制作用有关。重要的是,BI-3406加KRAS G12C I治疗延迟了CRC和肺癌模型中获得的Adagrasib耐药性的出现,并且与KRAS G12C I-抗性CRC模型中抗增殖活性的重新建立有关。我们的发现位置KRAS G12C加SOS1抑制疗法是治疗KRAS G12C肿瘤的有前途的策略,以及解决对KRAS G12C I的获得性抗性。
抽象的增殖性糖尿病性视网膜病(PDR)糖尿病性视网膜病(DR)的续集是糖尿病(DM)的频繁并发症,是劳动年龄人群失明的主要原因。当前的DR风险筛查过程没有足够的有效性,以至于疾病经常在不可逆的损害发生之前一直未被发现。与糖尿病相关的小血管疾病和神经视网膜变化产生了恶性循环,导致DR转化为PDR,具有特征性的眼部属性,包括线粒体和视网膜细胞过多的细胞损伤,慢性炎症,新血管造口化和视野降低。PDR被认为是其他严重糖尿病并发症(例如缺血性中风)的独立预测指标。“ Domino效应”是级联DM并发症的高度特征,其中DR是分子和视觉信号传导受损的早期指标。线粒体健康控制在临床上与DR管理有关,多摩尼克泪液分析可能对DR预后和PDR预测有用。改变了代谢途径和生物能学,微血管缺陷和小血管疾病,慢性炎症和过度的组织重塑,本文的重点是基于证据和二级博士护理管理。
KRAS突变会导致卵巢癌的代谢重编程,从而导致转移能力增加。这项研究研究了卵巢癌中KRAS突变引起的代谢重编程变化以及二甲双胍与谷氨酰胺酶1抑制剂联合的作用机理(CB-839)。KRAS-卵巢癌占卵巢癌的14%。在KRAS卵巢癌细胞中,与葡萄糖代谢相关的表达(PFKFB3,HK2,GLUT1和PDK2)和与谷氨酰胺代谢相关的酶(GLS1和ASCT2)的表达升高,在KRAS-突出的卵巢癌细胞中与野生型细胞相比。KRAS-突出细胞的有氧氧化能力高于野生型细胞。二甲双胍抑制了与对照细胞相比,KRAS-突出细胞的增殖,与葡萄糖代谢相关酶的表达以及KRAS-突出细胞的有氧氧化能力。此外,它增强了KRAS-突出细胞中与谷氨酰胺代谢相关的酶的表达。二甲双胍与CB-839结合抑制KRAS-突变细胞的增殖和有氧氧化程度要比在野生型细胞中观察到的更大程度。此外,二甲双胍和CB-839在KRAS-突变卵巢癌点数抑制作用的抑制作用明显高于药物组中的模型。KRAS突变导致卵巢癌细胞中葡萄糖和谷氨酰胺代谢增强,二甲双胍与CB-839结合抑制。
用于对狗微生物组进行宏基因组分析的数据库的开发:一种采用 KRAKEN2 和 BOWTIE2 的方法 PAULO SALLAROLA TAKAO;帕梅拉·苏萨·科里亚;胡利奥·弗朗茨·莫拉大卫·阿西奥莱·巴博萨; FABIANO BEZERRA MENEGIDIO 摘要 宏基因组分析在了解微生物群落及其环境影响方面发挥着至关重要的作用,在兽医学中对于宠物疾病的诊断、治疗和预防具有特殊意义。这项研究旨在为 Bowtie2 和 Kraken2 工具创建集成数据库,将狗和人类基因组整合成最新且易于访问的资源。随着技术的进步,微生物组的宏基因组分析已成为兽医日常工作中一种很有前途的工具,特别是考虑到兽医诊所中狗的普及率很高,仅在巴西就有大约 5810 万只狗,是家庭中第二大宠物,仅次于鸟类。然而,必要的生物信息学步骤(例如去除宿主基因组和人类污染物)需要大量时间和计算资源。为了克服这一挑战,我们为每种工具开发了特定的数据库,大大减少了分析时间并确保基因组的持续更新。虽然 Bowtie2 执行精确序列比对,但 Kraken2 使用较小的序列(k-mers)进行更快、更有效的分类学分类。数据库构建后,对犬类宏基因组文库进行了测试,结果显示比对率较高,且能有效去除与狗或人类相关的读段。尽管由于缺乏详细的文献而面临挑战,但创建的数据库被证明是可行且可重复的,为未来兽医宏基因组分析研究做出了重大贡献。关键词:家狼,宏基因组,Kraken2-build,Bowtie2-build,污染物。 1 引言 宏基因组分析是对宏基因组进行分类的过程(MARCHESI;RAVEL,2015),宏基因组是基因组学的衍生词,是研究生物体基因的学科。从字面上翻译,宏基因组学是“超越基因组的”,也就是说,在宏基因组学中我们不仅分析一个基因组,还分析样本中包含的所有基因组(GILBERT;DUPONT,2011)。这些基因组可以来自微生物,甚至可以是环境(样本)中的游离 DNA 片段、微生物结构元素的基因、病毒、噬菌体、毒素和其他所有具有遗传物质的东西(BERG 等人,2020 年;HANDELSMAN 等人,1998 年;MERRIAM-WEBSTER,2023 年;WHIPPS;LEWIS;COOKE,1988 年)。那么我们可以将宏基因组分析描述为对给定条件下的微生物基因组集合及其环境条件的分析
MET 在人类癌症中的作用的确立导致了小分子抑制剂的开发,其中许多目前正在进行临床试验。迄今为止,人们对它们的治疗效果和可能出现的治疗耐药性一无所知,这也是其他受体酪氨酸激酶 (RTK) 抑制剂经常观察到的问题。为了预测获得性耐药的机制,我们通过用浓度不断增加的 MET 小分子抑制剂 PHA-665752 或 JNJ38877605 处理 MET 成瘾细胞来产生耐药细胞。耐药细胞显示 MET 基因扩增,导致 MET 表达增加和组成性磷酸化,随后是野生型 (wt) KRAS 的扩增和过表达。携带 KRAS 扩增的细胞逐渐失去对 MET 的依赖性并获得对 KRAS 的依赖性。我们的结果表明,MET 和 KRAS 扩增是特定 MET 抑制剂耐药性的普遍机制,因为在两种小抑制剂和不同组织型的不同细胞系中观察到了类似的结果。据我们所知,这是第一份报告显示 wt KRAS 的过度表达可以克服 RTK 抑制剂的抑制作用。鉴于针对其他酪氨酸激酶的抑制剂的耐药性细胞模型已经预测并证实了临床发现,我们的结果为预防和/或克服耐药性的策略提供了见解。
抽象类型2糖尿病(T2DM)定义为主要不是胰岛素依赖性的成人发作类型,占所有糖尿病(DM)病例的95%以上。根据全球记录,有5.37亿20-79岁的成年人受DM的影响,这意味着15人中至少有1人。该数字预计到2045年将增长51%。T2DM最常见的并发症之一是糖尿病性视网膜病(DR),总体患病率超过30%。由于T2DM人群的增长,与DR相关的视觉障碍的总数正在上升。增殖性糖尿病性视网膜病(PDR)是造成工人年龄成年人可预防失明的医生和主要原因。此外,具有特征性的全身性属性,包括线粒体损伤,细胞死亡增加和慢性炎症,是层叠DM复杂(例如缺血性中风)的独立预测指标。因此,早期DR是出现这种“多米诺效应”上游的可靠预测变量。全球筛查,导致及时识别与DM相关并发症的及时鉴定,目前应用的反应性医学无法充分实施。一种个性化的预测方法和具有成本效益的针对性预防 - 预测性,预防和个性化医学(PPPM / 3pm)可以很好地利用累积的知识,防止失明和其他严重的DM并发症。为了达到这一目标,需要可靠的阶段和特异性生物标志物面板,其特征是一种简单的样本收集,高灵敏度和分析特异性的方式。在当前的研究中,我们检验了以下假设:非侵入性收集的泪液是分析眼部和全身性(DM相关并发症)生物标志物模式的可靠来源,适合于稳定DR与PDR进行鉴别诊断。在这里,我们报告了全面正在进行的研究的第一个结果,其中我们将个性化的患者特征(健康对照与稳定D的患者以及患有有或没有合并症的PDR患者)与泪液中的代谢谱相关联。Comparative mass spectrometric analysis performed has identified following metabolic clusters which are differentially expressed in the groups of comparison: acylcarnitines, amino acid & related compounds, bile acids, ceramides, lysophosphatidyl-choline, nucleobases & related compounds, phosphatidyl-cholines, triglycerides, cholesterol esters, and fatty acids.我们的初步数据强烈支持泪液中代谢模式的潜在临床实用性,这表明DR阶段和PDR进展的独特代谢特征。这项试验研究创建了一个平台,用于验证泪液生物标志物模式,以将易受PDR的T2DM患者分层。此外,由于PDR是严重T2DM相关并发症(例如缺血性中风)的独立预测指标,因此我们的国际项目旨在为“诊断树”(是/否)创建适用于糖尿病护理中HealthRisk评估的分析原型。