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晚期非小细胞肺癌对 KRAS 抑制的耐药性
肺癌仍然是全球癌症死亡的主要原因。超过 50% 的新病例是在晚期或转移期被诊断出来的，因此导致这些患者的生存率很低。近三分之一的肺腺癌发生 KRAS（Kirsten 大鼠肉瘤病毒）基因突变，几十年来一直被认为是“无药可治”的靶点。然而，近年来，越来越多的小分子（如 GTPase 抑制剂）已在携带 KRAS 突变的肺癌患者的临床试验中进行研究，并取得了有希望的结果和更好的疗效。目前，只有两种获批的靶向疗法（adagrasib 和 sotorasib）用于二线治疗晚期或转移性 KRAS 突变 NSCLC。在这篇叙述性综述中，我们将重点介绍 KRAS、其分子基础、其共突变的作用、其抑制的临床证据、推定的耐药突变以及克服对 KRAS 抑制的耐药性的未来策略。
Sotorasib 用于治疗先前治疗过的 KRAS G12C 突变……
3.1 KRAS 致癌基因是肺癌中最常见的突变基因。KRAS G12C 突变是最常见的突变，在英国占非小细胞肺癌 (NSCLC) 肿瘤的 12%。这种突变在非鳞状 NSCLC 中更常见，通常不会与其他已知突变（如 EGFR、ALK 和 ROS-1）同时发生。这些其他已知突变可能有可用的靶向治疗，但目前没有针对 KRAS G12C 突变的靶向治疗。KRAS G12C 突变阳性的局部晚期或转移性 NSCLC 患者通常接受化疗，这是一种非靶向治疗，会产生影响健康相关生活质量的不良反应。临床专家强调，KRAS G12C 突变阳性 NSCLC 患者的预后较差。临床和患者专家指出，该人群对有效且可耐受的治疗存在未满足的需求。他们还强调，缺乏靶向治疗方案可能会产生心理影响。这种疾病伴有难以治疗的症状，患者专家提交的意见强调了这些症状对患者及其护理人员的心理影响。临床和患者专家表示，针对非小细胞肺癌中 KRAS G12C 突变的靶向治疗将受到欢迎。委员会得出结论，针对 KRAS G12C 突变阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌的靶向治疗存在尚未满足的需求，这些治疗将带来身体和心理上的益处。
通过 Frederick RAS 计划靶向 KRAS 的进展
- 超过 3,000 个单独的 RAS 和 RAS 通路质粒 - 180 个基因中每个基因至少有 1 个请求 - 21 个完整的 RAS 通路试剂盒（每个试剂盒含 360 个质粒） - 23 个完整的 RAS 突变体试剂盒（每个试剂盒含 61 个质粒）
Sotorasib 在患有 KRAS G12C 突变的肺腺癌和未经治疗的活动性脑转移的患者中表现出颅内活性
一名 61 岁女性患者，因持续疲劳被诊断为右上肺叶转移性腺癌，伴有局部淋巴结转移、多发性肺转移和右额叶脑转移（根据 PET-CT 发现的临床分期：cT3 cN2 cM1c）。肿瘤 DNA 的下一代测序（Ion AmliSeq Colon and Lung Research Panel v2、Ion Torrent 平台、热点区域分析）显示 KRAS p.G12C (c.34G>T) 突变，但没有其他靶向改变。PD-L1 的免疫组织化学染色在肿瘤细胞中不到 1%。一线全身治疗采用顺铂、培美曲塞和帕博利珠单抗，总体获得部分缓解，包括脑转移完全缓解，2018 年 9 月开始使用培美曲塞和帕博利珠单抗维持治疗。2019 年 3 月，由于进行性多发性神经病变，停用培美曲塞。2019 年 6 月，患者肺部出现进展，因咯血而需要止血放射治疗，帕博利珠单抗也停用。单独的脑转移继续缓解。2019 年 11 月，患者肺部再次出现进展，并出现有症状的脑部进展，小脑蚓部出现新的病变，导致导水管受压和连续性脑积水。植入脑室腹腔分流术，小脑蚓部病变用立体定向放射治疗；进行性肺部病变用放射治疗；此外，由于病情稳定，且持续控制疾病超过一年，因此恢复使用派姆单抗治疗。然而，2021 年 2 月，患者小脑已知病变进展（临床意义不大），左脑室周围白质出现新转移，肺部进一步进展。2021 年 3 月开始使用多西他赛，肺部和脑部病变进展，右额叶和颞叶出现新病变，这是四个周期后的最佳反应（见图 1 治疗时间顺序示意图）。2021 年 6 月，开始口服 960 毫克每日 sotorasib 治疗。经过 6 周的 sotorasib 治疗后，不仅肺部，而且未治疗的脑转移瘤都出现了令人印象深刻的治疗反应，这种反应持续了 5 个月（见图 2）。由于全身进展，停止使用 sotorasib 治疗，并于 2021 年 11 月底开始使用吉西他滨治疗。2021 年 12 月初，患者出现症状性脑部进展，行为改变和精神萎靡，并进行了神经外科干预，包括开颅术和肿瘤切除术。吉西他滨的全身治疗持续到 2022 年 2 月，并因疾病进展而停止。患者于 2022 年 3 月接受培美曲塞进一步全身治疗（再次治疗），随后于 2022 年 4 月接受卡铂和紫杉醇治疗。此外，患者于 2022 年 4 月进行了全脑放射治疗。随着病情进一步进展，患者自 2022 年 5 月起接受最佳支持治疗。
联合疗法与常见KRAS突变抗癌的耐药性
肺癌治疗的突破可能即将到来。VCU Massey综合癌症中心的科学家已经发现了一种强大的组合疗法，该疗法利用了Sotorasib（一种在市场上使用FDA批准的药物），并且是一种称为FGTI-2734的实验性药物，这可以使Precision医学对具有抗肺癌耐药形式的患者更有效。这项研究在《胸部肿瘤学杂志》的封面上介绍，揭示了与KRAS G12C突变与肿瘤作斗争的患者的潜在改变，这是大约14％的非小细胞肺癌的驱动器。
Vegen Labs获得3.76 cr的BIRAC资金以推进KRAS抑制剂
肺癌仍然是印度与癌症相关死亡的主要原因之一，NSCLC约占所有肺癌病例的85％。，印度每年都会报告超过70,000例新的肺癌病例，许多患者在高级阶段被诊断为有针对性的疗法，例如KRAS抑制剂，可以提供改变生活的治疗方法。随着意识，早期诊断和获得先进疗法的访问，印度NSCLC市场有望实现显着增长，从而对创新的癌症治疗产生了强劲的需求。
同级NSCLC
建议引用引用引文Negrao，Marcelo V； Araujo，Haniel A； Lamberti，朱塞佩；库珀（Alissa J）； Akhave，尼尔S；周，滕；卢克（Delasos），卢克（Luke）；希克斯（J Kevin）； Mihaela Aldea； Minuti，Gabriele；海因斯，雅各比； Aredo，Jacqueline V；丹尼斯，迈克尔·J； Turja的Chakrabarti；斯科特，苏珊C； Bironzo，Paolo； Scheffler，Matthias； Christopoulos，Petros； Stenzinger，阿尔布雷希特；瑞斯（Ries），乔纳森（Jonathan W）；金，所以Yeon； Goldberg，Sarah B； Li，Mingjia；王，气；清，Yun； ni，ying;做，Minh Truong；李，理查德；里奇蒂，生活； Aless，Joao Victor；王，王；尊敬，bley；洛伦扎·兰迪； Tseng，Shu-Chi； Nishino，Mizuki； Digumarthy，Subba R； Rinsurirangkakong，Waree； Rinksurongkaw，Vadeerat； Vaporciyan，Ara Ara； Blumenschein，George R；张，江；欧文，德怀特H； Blakely，Collin M；吉安尼斯山； Shu，Catherine A； Bestvina，Christine M；加拉西斯，玛丽娜·奇亚拉（Marina Chiara）； Marrone，克里斯汀·A；格雷，贾纳尔·E；帕特尔（Patel），桑迪普·普拉文（Sandip Pravin）；卡明斯，艾米·L； Wakelee，Heather A；狼，尤尔根； Scagliotti，Giorgio Vittorio；费德里科·卡普佐（Cappuzzo）； Barlesi，Fabrice；桶，松鼠D； Drussky，Leylah；吉本斯，唐·L； Mericbernsam，Funda； Lee，J Jack； Heymach，John V；洪，大卫S；抢劫，丽贝卡（Rebecca）； Awad，Mark M；以及Skoulis，Ferdinandos，“高级NSCLC中的合作和KRASG12C抑制剂疗效”（2023年）。教职员工和学生出版物。1423。https：// distalCommons
与KRAS/NRAS和BRAF WILDTYPE经常性，不可切除或转移性结直肠癌的随机开放标签阶段3研究与CETUXIMAB/bevacizumab + folfiri的研究
纯英语摘要背景和研究的目标是Kirsten大鼠肉瘤病毒（KRAS），神经母细胞瘤大鼠肉瘤病毒（NRAS），＆V-RAF鼠类肉瘤病毒性癌基因同源物B1（BRAF）野生型转移性结直肠癌是遗传（CRCS）的亚型（CRCS）的亚型，属于遗传（CRCS）的亚型，定为特殊性。如果无法通过手术完全去除癌症和/或已扩散到其他器官，则包括化学疗法以及实验室制造的蛋白质，可以与人体中的特定靶标结合，但是CRC可以在治疗后返回。*控制细胞生长和繁殖方式的基因的变化。amivantamab是一种双特异性抗体**，与表皮生长因子受体（EGFR）和间质上皮上皮过渡（MET）蛋白结合并关闭它们，可能会杀死或减慢癌细胞的生长。**有助于保护身体免受异物的蛋白质。在这项研究中，研究人员希望学习与化学疗法（FOLFIRI）结合使用的amivantamab是否可以减慢癌症的进展并增加使用西妥昔单抗或贝伐单抗进行相同化学疗法的寿命，如果癌症在初次化疗后恢复了相同的化学疗法。
用KRASG12D或KRASG12V突变的AMHR2-CRE小鼠中妇科肿瘤发展的差异
不同的KRAS变体如何影响体内肿瘤的启动和进展。我们假设KRAS G12D或KRAS G12V突变启动肿瘤形成的能力取决于上下文。AMHR2-CRE小鼠在组织中发育到输卵管，子宫和卵巢中的组织中表达CRE重组酶。我们使用这些小鼠来有条件地表达KRAS G12V/ +或KRAS G12D/ +突变。具有基因型AMHR2-CRE PTEN（FL/ FL）KRAS G12D/ +（G12D小鼠）的小鼠具有异常的卵泡结构，并在18周内开发了低级浆液卵巢癌，其渗透率为100％。相比之下，具有基因型AMHR2-CRE PTEN（FL/ FL）KRAS G12V/ +（G12V小鼠）的小鼠具有正常的卵泡结构，其中约90％的子宫肿瘤具有类似于平滑肌瘤和Leiomyosarcomarcoma的组织学特征多样的组织学特征。颗粒细胞肿瘤也在G12V小鼠中发展。 使用RNA测序和反相蛋白阵列分析鉴定出G12D和G12V小鼠子宫组织中细胞信号途径的差异。 我们发现CTNNB1，IL1A，IL1B，TNF，TGFB1，APP和IL6在G12V小鼠中的活性高于G12D小鼠。 这些小鼠模型将有助于研究由KRAS G12V/ +或KRAS G12D/ +突变驱动的信号传导途径的差异，以帮助开发针对特定的KRAS突变变体的靶向疗法。 由KRAS G12V/ +突变驱动的我们的平滑肌瘤模型也将有助于解密从平滑肌瘤到平滑肌肉瘤的恶性发展。颗粒细胞肿瘤也在G12V小鼠中发展。使用RNA测序和反相蛋白阵列分析鉴定出G12D和G12V小鼠子宫组织中细胞信号途径的差异。我们发现CTNNB1，IL1A，IL1B，TNF，TGFB1，APP和IL6在G12V小鼠中的活性高于G12D小鼠。这些小鼠模型将有助于研究由KRAS G12V/ +或KRAS G12D/ +突变驱动的信号传导途径的差异，以帮助开发针对特定的KRAS突变变体的靶向疗法。由KRAS G12V/ +突变驱动的我们的平滑肌瘤模型也将有助于解密从平滑肌瘤到平滑肌肉瘤的恶性发展。
CHD相关增强剂塑造人类心肌细胞谱系承诺
提高对KRAS G12C靶向疗法的抗肿瘤反应的抽象努力从利用组合方法中受益。在这里，我们将SOS1-KRAS相互作用抑制剂BI-3406诱导的抗肿瘤反应与KRAS G12C抑制剂（KRAS G12C I）与KRAS G12C i单独或与SHP2或EGFR抑制剂合并的抗肿瘤反应。在肺癌和结直肠癌（CRC）模型中，BI-3406加上KRAS G12C I诱导抗肿瘤反应比单独使用KRAS G12C I观察到的抗肿瘤反应更强，并且与其他组合相比。这种增强的抗肿瘤反应与RAS-MAPK信号的更强，更扩展的抑制作用有关。重要的是，BI-3406加KRAS G12C I治疗延迟了CRC和肺癌模型中获得的Adagrasib耐药性的出现，并且与KRAS G12C I-抗性CRC模型中抗增殖活性的重新建立有关。我们的发现位置KRAS G12C加SOS1抑制疗法是治疗KRAS G12C肿瘤的有前途的策略，以及解决对KRAS G12C I的获得性抗性。