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靶向KRAS突变肺癌：隧道末端的光
数十年来，KRAS突变肺腺癌（LUAD）一直对基于个性化医学的治疗策略难治性，这是因为设计抑制剂的复杂性可以选择性地靶向具有可接受毒性的KRAS和下游靶标。选择性KRAS G12C抑制剂的最新发展是自鉴定为人类基因以来40年的激烈研究工作后的地标。在这里，我们讨论了负责快速发展对这些抑制剂的耐药性的机制，以及克服这一限制的潜在策略。还审查了旨在通过靶向上游激活剂或下游效应子来抑制KRAS致癌信号传导的其他治疗策略。最后，我们讨论了靶向有丝分裂原激活的蛋白激酶（MAPK）途径的效果，这是基于MEK和ERK抑制剂在临床试验中的失败，以及由于其与MAPK无关的活性而导致的RAF1作为潜在靶标的近期鉴定。这些新的发展共同开放了新的途径，可以有效地治疗Kras突变体Luad。
针对KRASG12C的突破
开发出新的替代疗法。多中心临床试验的令人满意的结果促使 KRAS G12C 抑制剂疗法最近获得批准。尽管 KRAS G12C 等位基因特异性药物极大地改善了 KRAS G12C 肿瘤患者的临床前景，特别是肺腺癌患者，其中 KRAS G12C 突变体与其他 KRAS 突变相比最为普遍，但必须克服不可避免的挑战，例如内在和获得性耐药性，以最大限度地发挥 KRAS G12C 抑制剂疗法的功效。最近的研究表明，补偿性信号通路（例如 PI3K/AKT/mTOR 通路）和表观遗传重编程（例如上皮间质转化 (EMT)）是介导对 KRAS G12C 抑制剂的内在耐药性的常见机制，而当癌细胞获得 KRAS 蛋白的二次突变，从而削弱 KRAS G12C 抑制剂的共价结合时，可能会产生获得性耐药性和随之而来的复发性疾病。识别和靶向 KRAS G12C 抑制剂耐药机制有望为有效治疗 KRAS G12C 突变型癌症患者提供新策略。
KRAS突变肺癌的免疫原性模型用于研究靶向治疗和免疫治疗的联合治疗
。CC-BY 4.0 国际许可证永久有效。它是在预印本（未经同行评审认证）下提供的，作者/资助者已授予 bioRxiv 许可，可以在该版本中显示预印本。版权所有者于 2022 年 1 月 17 日发布了此版本。；https://doi.org/10.1101/2020.12.22.423126 doi: bioRxiv preprint
靶向治疗非小细胞肺癌的 KRAS
Kirsten 大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物 (KRAS) 是非小细胞肺癌 (NSCLC) 中最常见的致癌基因。KRAS 突变肿瘤构成了一组异质性疾病，在生物学和治疗反应方面不同于其他致癌基因衍生的肿瘤，这阻碍了针对 KRAS 的有效药物的开发。因此，几十年来，尽管在开发旨在抑制 KRAS 或其信号通路的药物方面投入了巨大的努力，但 KRAS 仍被认为是无法用药的。最近，在 KRAS G12C 的效应结合开关 II 区下发现了一个新口袋，这使得直接 KRAS 抑制剂的开发成为可能，例如 FDA 批准的首个针对 KRAS G12C 的药物 sotorasib 或 adagrasib，开启了一个激动人心的新时代。然而，靶向 KRAS G12C 抑制剂治疗也会导致耐药性，了解耐药性的可能机制以及哪些药物可能有助于克服耐药性是关键。其中，KRAS G12C (ON) 三重复合物抑制剂和不同的联合治疗策略正在临床试验中进行分析。另一个令人感兴趣的领域是共同突变在治疗选择中的潜在作用，尤其是免疫疗法。最佳的一线策略仍有待确定，由于 KRAS 的异质性，很可能基于联合疗法。
非小细胞肺癌对 KRASG12C 抑制剂的耐药性
KRAS 突变是癌症中最常见的致癌变异之一。直到最近，针对 KRAS 的药物开发才给患者带来临床益处。特定的 KRAS G12C 抑制剂，如 sotorasib 和 adagrasib，已被设计用于结合蛋白质的突变结构并阻断 KRAS G12C 的 GDP 结合失活状态。1/2 期试验显示出有希望的抗肿瘤活性，特别是在接受过治疗的非小细胞肺癌患者中。正如预期的那样，对 KRAS G12C 抑制剂的原发性和继发性耐药性总是会发生，并且已经在临床前模型和患者中确定了分子机制。酪氨酸激酶受体 (RTK) 介导的 ERK 依赖性信号的反馈再激活等几种机制可导致对 KRAS 靶向治疗的内在耐药性。获得性耐药性 KRAS G12C
KRAS 靶向治疗在晚期非小细胞肺癌中的复兴...
非小细胞肺癌 (NSCLC) 因其复杂的肿瘤内异质性而成为“精准医疗”的完美典范。它的特点是一系列分子变异，这些变异可以深刻影响这种疾病的自然史。随着时间的推移，人们发现了几种分子变异，为生物标志物驱动的治疗铺平了道路，并从根本上改变了“致癌基因成瘾” NSCLC 患者的预后。Kirsten 大鼠肉瘤 (KRAS) 突变存在于多达 30% 的 NSCLC（尤其是腺癌组织类型）中，并且已在几十年前被确定。自发现以来，其分子特性及其对特定底物的显著亲和力已导致 KRAS 被定义为不可治疗的变异。尽管如此，人们还是进行了许多尝试来开发能够靶向 KRAS 信号的药物，但直到几年前，这些努力都没有成功。直到最近，全面的基因组分析和广泛的遗传变异分析才允许识别不同类型的 KRAS 突变。这一棘手的步骤终于为 KRAS 突变患者的治疗方法开辟了新领域，并有望改善他们的预后和生活质量。在这篇评论中，我们旨在强调（表观）遗传 KRAS 特征中最有趣的方面，希望为 NSCLC 中靶向 KRAS 的最新技术指明方向。
核转运蛋白 XPO1 抑制剂可增强 KRAS G12C 抑制剂在 KRAS G12C 突变癌症临床前模型中的抗癌功效
Asfar Sohail Azmi 肿瘤学系 韦恩州立大学医学院 4100 John R，底特律 MI 48201 电子邮件：azmia@karmanos.org Husain Yar Khan 肿瘤学系 韦恩州立大学医学院 4100 John R，底特律 MI 48201 电子邮件：khanh@karmanos.org 利益冲突声明：ASA 获得了 Karyopharm、EISAI、Jannsen 和 Rhizen 的资助。ASA 获得了 Karyopharm Therapeutics Inc. 的演讲费。ASA 是 GLG 和 Guidepoint 的理事会成员。HM 获得了 AztraZeneca 的报酬，并在 Zentalis 担任顾问。DU 是 Daiichi Sankyo 和 AstraZeneca 的顾问委员会成员。字数：3894 图表总数：6
2022; 12(3): 1321-1332. doi: 10.7150/thno.67889 综述 利用巨胞饮作用将药物输送到 KRAS 突变癌症中
KRAS 突变是与癌症相关的最常见基因突变之一，约占所有肿瘤的 25%，尤其是胰腺癌、肺癌和结直肠癌。突变型 KRAS 长期以来被认为是一种无法用药的靶点，多年来阻碍了直接针对 KRAS 的进展，而利用 KRAS 突变细胞转变的代谢行为将药物靶向递送到细胞中可能提供另一种机会。巨胞饮作用是一种非选择性液相内吞途径，研究发现巨胞饮作用是 KRAS 驱动肿瘤的一种代谢特征，在从细胞外液中获取营养物质方面发挥着关键作用。通过巨胞饮作用，KRAS 突变癌细胞可以吸收各种药物递送系统，利用巨胞饮作用将治疗剂递送到 KRAS 突变肿瘤细胞内正在成为一种新的药物递送方法。在本文中，我们总结了研究 KRAS 突变诱导的巨胞饮作用的癌症生物学研究，回顾了利用巨胞饮作用增强进行 KRAS 突变癌细胞选择性药物输送的最新研究，并讨论了该策略的潜在机会、挑战和陷阱。
靶向治疗非小细胞肺癌中的致癌基因 KRAS
简单总结：v-Ki-ras2 Kirsten 大鼠肉瘤病毒致癌基因 ( KRAS ) 是 NSCLC 中最常见的驱动因素，靶向致癌 KRAS 是治疗非小细胞肺癌 (NSCLC) 的一大挑战。虽然几种共价 KRAS G12C 抑制剂已成为新型抗 KRAS 疗法，但鉴于 KRAS 突变肿瘤的巨大异质性，仍然需要开发涉及靶向致癌 KRAS 加上其他靶向药物的联合疗法。在这篇综述中，我们总结了致癌 KRAS 驱动的 NSCLC 的生物学和免疫学特征以及突变 KRAS 靶向治疗的临床前和临床证据。我们还讨论了对 KRAS G12C 抑制剂的耐药机制以及克服这种耐药性的可能治疗策略。
针对 KRAS 的小分子抑制剂和降解剂...
摘要：耐药性仍然是癌症治疗的主要问题。抗癌药物耐药性的主要原因之一是经常发生突变的 RAS 基因。特别是，人们已经做出了相当大的努力，通过直接和间接控制 KRAS 的活性来治疗 KRAS 诱发的癌症。然而，RAS 蛋白仍然是癌症治疗中最突出的药物靶点之一。最近，已经开发出新的靶向蛋白质降解 (TPD) 策略，例如靶向蛋白水解的嵌合体，以使“不可用药”的靶点可用药并克服耐药性和突变问题。在本研究中，我们讨论了小分子抑制剂、基于 TPD 的靶向 RAS 通路蛋白的小分子化学品，以及它们在治疗 KRAS 突变癌症中的潜在应用。新的 TPD 策略有望成为治疗 KRAS 突变肿瘤患者的有希望的治疗方法。