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CHD相关增强剂塑造人类心肌细胞谱系承诺
提高对KRAS G12C靶向疗法的抗肿瘤反应的抽象努力从利用组合方法中受益。在这里，我们将SOS1-KRAS相互作用抑制剂BI-3406诱导的抗肿瘤反应与KRAS G12C抑制剂（KRAS G12C I）与KRAS G12C i单独或与SHP2或EGFR抑制剂合并的抗肿瘤反应。在肺癌和结直肠癌（CRC）模型中，BI-3406加上KRAS G12C I诱导抗肿瘤反应比单独使用KRAS G12C I观察到的抗肿瘤反应更强，并且与其他组合相比。这种增强的抗肿瘤反应与RAS-MAPK信号的更强，更扩展的抑制作用有关。重要的是，BI-3406加KRAS G12C I治疗延迟了CRC和肺癌模型中获得的Adagrasib耐药性的出现，并且与KRAS G12C I-抗性CRC模型中抗增殖活性的重新建立有关。我们的发现位置KRAS G12C加SOS1抑制疗法是治疗KRAS G12C肿瘤的有前途的策略，以及解决对KRAS G12C I的获得性抗性。
一种新型的SOS1抑制剂HM99462，表现出针对Kras突变癌的抗肿瘤活性
KRAS是各种癌症中著名的致癌驱动力和最常见的突变基因。KRAS循环加载了GDP加载的“ OFF”和加载GTP的“在”状态下，诱导下游信号转导，以促进细胞增殖和存活1-2）。“ ON”和“ OFF”状态之间的互连是由SOS（Sos（Sos of Leless的儿子）（Kras的二元分子开关）调节。SOS家族作为鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF）由SOS1和SOS2组成，但SOS1是KRAS途径负反馈调节的节点，而SOS2不是3）。由于SOS1是KRAS的直接上游，因此SOS1抑制剂有可能成为影响各种具有不同KRAS突变的癌症的泛Kras抑制剂。在此，我们探索了新型SOS1抑制剂HM99462，与KRAS G12CI或MAPK途径抑制剂结合使用，导致KRAS驱动的癌症的抗肿瘤活性显着增加。
JAB-3312，一种有效的变构 SHP2 抑制剂，可增强 KRAS G12C 抑制剂 Glecirasib 的疗效 王鹏 1 ，康迪 1 ，孙鑫 1 ，魏杰
图 3 A. 用格列西拉西、JAB-3312 或二者联合处理 SW837 细胞 2 小时后，p-ERK 的蛋白质印迹分析。B. 格列西拉西与 JAB-3312 联合用于携带 KRAS G12C 突变的一组 CDX 和 PDX 模型的体内疗效。JAB-3312：SW837 和 MIA PaCa-2 中为 0.5 mg/kg；CR6243、CR6256 和 LU6405 中为 1 mg/kg。格列西拉西：MIA PaCa-2 中为 3 mg/kg；SW837 中为 10 mg/kg；CR6243、CR6256 和 LU6405 中为 100 mg/kg。联合用药中，JAB-3312 剂量为 0.5 mg/kg，格列西拉西与单药剂量相同。 C. 在 LU6405 异种移植中，绘制了肿瘤生长随治疗时间的变化。D. 在 LU6405 异种移植中，分别通过 IHC 和 qPCR 评估 41 天联合治疗后 FFPE 组织的 p-ERK 水平和 DUSP6 mRNA 表达。E. 显示了代表性 IHC 图像（放大 200 倍）。显示了平均肿瘤体积 ±SEM。
西妥昔单抗增强了MRTX1133（一种新型的Krasg12d抑制剂）在结直肠癌治疗中的功效
摘要。背景/目标：Kirsten大鼠肉瘤病毒性癌基因同源物（KRAS）数十年来一直不受限制。KRAS主要用于评估抗皮肤生长因子受体（EGFR）抗体药物的适用性。但是，最近出现了各种KRAS抑制剂。不幸的是，KRAS抑制剂尚未有效抵抗大肠癌。因此，本研究旨在确定MRTX1133（一种新型的KRAS G12D抑制剂）与抗EGFR抗体Cetuximab对信号转导和细胞增殖的影响。材料和方法：使用KRAS G12D突变的LS513和KRAS野生型Caco-2人结肠癌细胞系。使用逆转录病毒将KRAS G12D突变稳定地转导至CACO-2细胞中。我们使用CCK-8测定法评估了药物的作用，并使用Western印迹评估了与MAPK途径相关的蛋白质的活性。结果：我们证明了MRTX1133的给药，一种新型的Kras G12d
抑制ULK1/2和KRASG12C控制肿瘤生长... 供体衍生的多重白血病抗原特异性T细胞疗法，以防止所有患者移植后复发 与年龄相关的丁酸酯产生细菌的时间下降在3×TG-AD小鼠的神经病理学和记忆缺陷的发作和进展中起关键的致病作用 naltrexone-bupropion组合不影响可卡因自我 胰腺内导管内乳头肿瘤的空间转录组将NKX6-2鉴定为胃分化和顽固生物潜能的驱动力 昼夜节律作为发育期间和整个衰老期间大脑健康的调节剂 小鼠心脏发育的三维微观成像从早期植入后到晚期阶段 使用现场虚拟培训课程改善学校卫生工作者的糖尿病管理
KRAS的摘要突变激活通常发生在肺癌发生中，并且随着美国食品和药物管理局最近批准KRAS G12C的共价抑制剂，例如Sotorasib或Adagrasib，KRAS癌蛋白是非小细胞肺癌（NSCLC）的重要药理靶标。但是，并非所有KRAS G12C驱动的NSCLC都对这些抑制剂做出反应，并且那些反应反应的患者的耐药性出现可能是迅速而多效的。因此，基于共价抑制KRAS G12C的支柱，正在努力开发有效的组合疗法。在这里，我们报告说，KRAS G12C信号传导的抑制会增加KRAS G12C表达肺癌细胞的自噬。此外，DCC -3116（一种选择性ULK1/2抑制剂）的组合以及sotorasib显示了对人Kras G12C驱动的肺癌细胞增殖的合作/协同抑制体内体外和肿瘤对照中的抑制作用。此外，在KRAS G12C驱动的NSCLC的基因工程小鼠模型中，抑制KRAS G12C或ULK1/2的抑制会减轻肿瘤负担并增加小鼠的存活率。因此，这些数据表明ULK1/2介导的自噬是对肺癌中KRAS G12C抑制的药理作用的细胞保护胁迫反应。
为KRASG12C突变的非小细胞肺癌树立标杆
40 多年前，人们在几种不同的人类癌症中发现并描述了 KRAS 原癌基因的激活突变，包括胰腺癌、结直肠癌以及非小细胞肺癌 (NSCLC)。大约 25% 至 30% 的肺腺癌存在 KRAS 体细胞变异，是 NSCLC 中最常见的基因组驱动事件。1 在 NSCLC 的 KRAS 变异中，大约 13% 的肺腺癌存在 KRAS p.G12C 单核苷酸突变（第 12 个密码子的甘氨酸替换为半胱氨酸）。KRAS 突变的 NSCLC 通常与吸烟（现在或以前吸烟）、肿瘤细胞上程序性死亡配体 1 (PD-L1) 表达增加、肿瘤突变负荷增加以及肿瘤浸润淋巴细胞计数增加有关。综合起来，与 KRAS 野生型疾病相比，这些因素肯定与免疫检查点抑制剂对 KRAS 突变 NSCLC（特别是 KRAS p.G12C 亚型）的显著疗效相关。1,2
BCL6 受 MAPK/ELK1 轴调控并促进...
引言肺癌是全球癌症发病率和死亡率的主要原因（1）。肺癌的总体 5 年生存率仍然很低（2）。先前的分子研究已经确定了几种致癌驱动因素，并促进了由 EGFR、ALK、RET 或 ROS1 改变驱动的肺癌令人满意的治疗方法的开发（3）。然而，对于 KRAS 获得功能突变，有效的治疗方法很少，大约 25% 的肺癌病例会发生这种突变。对 KRAS 蛋白结构、动力学和信号转导的了解仍未得到满足，这在很大程度上阻碍了直接或间接针对该致癌基因的特定抑制剂的开发。选择性 KRAS 抑制剂 (KRASi) sotorasib 可与突变半胱氨酸残基形成稳定的共价键，特异性靶向 KRAS(G12C)，已获美国食品药品管理局批准，用于携带 KRAS(G12C) 突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的二线治疗 (4)。然而，治疗期间不可避免地会出现耐药性 (5, 6)。重要的是，肺癌中其他经常突变的 KRAS 形式，如 KRAS(G12D) 和 KRAS(G12V)，仍然无法用药 (7)。靶向 KRAS 的下游效应物，如 MEK，
非小细胞肺癌对 KRASG12C 抑制剂的耐药性
KRAS 突变是癌症中最常见的致癌变异之一。直到最近，针对 KRAS 的药物开发才给患者带来临床益处。特定的 KRAS G12C 抑制剂，如 sotorasib 和 adagrasib，已被设计用于结合蛋白质的突变结构并阻断 KRAS G12C 的 GDP 结合失活状态。1/2 期试验显示出有希望的抗肿瘤活性，特别是在接受过治疗的非小细胞肺癌患者中。正如预期的那样，对 KRAS G12C 抑制剂的原发性和继发性耐药性总是会发生，并且已经在临床前模型和患者中确定了分子机制。酪氨酸激酶受体 (RTK) 介导的 ERK 依赖性信号的反馈再激活等几种机制可导致对 KRAS 靶向治疗的内在耐药性。获得性耐药性 KRAS G12C
用KRASG12D或KRASG12V突变的AMHR2-CRE小鼠中妇科肿瘤发展的差异
不同的KRAS变体如何影响体内肿瘤的启动和进展。我们假设KRAS G12D或KRAS G12V突变启动肿瘤形成的能力取决于上下文。AMHR2-CRE小鼠在组织中发育到输卵管，子宫和卵巢中的组织中表达CRE重组酶。我们使用这些小鼠来有条件地表达KRAS G12V/ +或KRAS G12D/ +突变。具有基因型AMHR2-CRE PTEN（FL/ FL）KRAS G12D/ +（G12D小鼠）的小鼠具有异常的卵泡结构，并在18周内开发了低级浆液卵巢癌，其渗透率为100％。相比之下，具有基因型AMHR2-CRE PTEN（FL/ FL）KRAS G12V/ +（G12V小鼠）的小鼠具有正常的卵泡结构，其中约90％的子宫肿瘤具有类似于平滑肌瘤和Leiomyosarcomarcoma的组织学特征多样的组织学特征。颗粒细胞肿瘤也在G12V小鼠中发展。 使用RNA测序和反相蛋白阵列分析鉴定出G12D和G12V小鼠子宫组织中细胞信号途径的差异。 我们发现CTNNB1，IL1A，IL1B，TNF，TGFB1，APP和IL6在G12V小鼠中的活性高于G12D小鼠。 这些小鼠模型将有助于研究由KRAS G12V/ +或KRAS G12D/ +突变驱动的信号传导途径的差异，以帮助开发针对特定的KRAS突变变体的靶向疗法。 由KRAS G12V/ +突变驱动的我们的平滑肌瘤模型也将有助于解密从平滑肌瘤到平滑肌肉瘤的恶性发展。颗粒细胞肿瘤也在G12V小鼠中发展。使用RNA测序和反相蛋白阵列分析鉴定出G12D和G12V小鼠子宫组织中细胞信号途径的差异。我们发现CTNNB1，IL1A，IL1B，TNF，TGFB1，APP和IL6在G12V小鼠中的活性高于G12D小鼠。这些小鼠模型将有助于研究由KRAS G12V/ +或KRAS G12D/ +突变驱动的信号传导途径的差异，以帮助开发针对特定的KRAS突变变体的靶向疗法。由KRAS G12V/ +突变驱动的我们的平滑肌瘤模型也将有助于解密从平滑肌瘤到平滑肌肉瘤的恶性发展。
pan-kras抑制剂禁用致癌信号传导和肿瘤生长
KRAS是癌症中最常见的突变蛋白质之一，直接抑制其功能的努力一直持续数十年。最成功的是开发共价等位基因特异性抑制剂，这些抑制剂将KRAS G12C诱使其不活跃构象并抑制1-7患者的肿瘤生长。是否可以使用非活性选择性抑制来靶向非G12C KRAS突变体。在这里，我们报告了一种非共价抑制剂的发现和表征，该抑制剂优先结合，高亲和力与KRAS的不活跃状态，同时避免NRA和HRAS。尽管仅限于几个氨基酸，但RAS同工型GTPase结构域的进化差异足以赋予KRAS选择性的正前生和变构限制。抑制剂阻断核苷酸交换，以防止野生型KRAS的激活和广泛的KRAS突变体，包括G12A/C/D/F/F/V/S，G13C/D，V14I，L19F，L19F，Q22K，D33E，D33E，D33E，Q61H，K117N，K117N和A146V/T。抑制下游信号传导和增殖仅限于具有突变体KRAS的癌细胞，药物治疗抑制了小鼠KRAS突变肿瘤的生长，而不会对动物体重产生不利影响。我们的研究表明，癌细胞中活性状态和不活跃状态之间的大多数KRAS癌蛋白循环，并且依赖于核苷酸的激活。PAN-KRAS抑制剂，例如此处描述的抑制剂，对KRAS驱动的癌症患者具有广泛的治疗意义和值得的临床研究。