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量子计算增强算法揭示 KRAS 的新型抑制剂
药物发现是一个复杂的过程，涉及新分子的识别、开发和严格测试。这个过程通常需要十年以上，花费高达 25 亿美元，给制药行业带来巨大的财务风险，因为不成功的药物开发周期可能导致总投资损失 [1–3]。为了满足提高药物发现效率和创新的迫切需求，先进的计算工具正在被整合到传统的药物研究方法中。与此同时，生成模型已经成为分子设计的突破性技术 [4–7]。生成模型使用机器学习技术来学习给定数据集中原子和键的底层分布。然后利用这些知识通过称为逆向分子设计的过程创建具有特定、预定义属性的分子 [8–10]。这些模型特别擅长探索广阔的化学空间，估计包含约 10 60 个类药物分子，从而有效地识别潜在的候选药物 [11]。
KRAS 抑制剂在非小细胞肺癌中的应用：综述
简介 肺癌 (LC) 是全球癌症相关死亡的主要原因。1 根据其临床病理特征，肺癌大致可分为非小细胞肺癌 (NSCLC) 或小细胞肺癌。NSCLC 占所有 LC 病例的 85% 以上。1 脑转移 (BM) 影响多达 50% 的晚期 NSCLC 患者，2 导致存活率特别低，3 从 BM 诊断开始的中位总生存期 (mOS) 约为 2.5 年；同时，中枢神经系统 (CNS) 无进展生存期 (PFS) 约为 1.2 年。 4 驱动NSCLC的致癌基因突变包括表皮生长因子受体（EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）、ROS原癌基因1（ROS1）、Kirsten大鼠肉瘤（KRAS）、间充质上皮转化因子（MET）以及转染过程中重排的原癌基因（RET）。得益于此类驱动基因突变的检测，我们进入了基因分型驱动的LC患者个性化治疗的新时代。5 在NSCLC中，KRAS突变的患病率高达30%。6 蛋白质中最常见的密码子变异是从氨基酸甘氨酸到半胱氨酸（G12C）的突变，约占KRAS突变的39% 7 ，发生在约14%的肺腺癌（LUAD）中。 8 然而，KRAS 长期以来被认为是无法治疗的靶点。
同时NSCLC
作者披露Mimati，Genentech，Merck和Novartis的M.V.N报告咨询/咨询角色；从Mirati，Astrazeneca，Pfizer，Novartis，Genentech，Alaunos和Checkmate向机构进行研究资助。 A.J.C. 报告了MJH Life Sciences的咨询Honoraria。 J.K.H报告了杰克逊实验室基因组肿瘤委员会的顾问角色。 G.M报告了阿斯利康，BMS，Roche，Gilead的咨询角色和演讲费。 M.A。 报告来自ViaTris的咨询/咨询角色；从桑多兹（Sandoz）旅行。 P.B. 报告了阿斯利康，贝吉尼，布里斯托尔·迈尔斯·索尔（Bristol Myers Squibb），罗氏（Roche）的咨询/咨询角色； Roche辉瑞公司的研究资金； Amgen的Daiichi Sankyo的虚拟会议订阅。 S.C.S报告Amgen，Genentech，Foundation Medicine的咨询/咨询角色。 M.S. 报告了Amgen，Astrazeneca，Boehringer Ingelheim，Janssen，Novartis，Novartis，Pfizer，Roche，Roche，Sanofi-Aventis，Siemens Healthineers，Takeda和Amgen，Amgen，Dracen Pharmaceuticals，Janssen，Janssen，Janssen，Novartis，Pfizer和Takeda。 P.C. 报告了来自BMS，阿斯利康岛，诺华，诺华，BMS，Illumina，Illumina，Astrazeneca，Novarkeneca，Novastis，Thermo-Fisher，MSD，Roche，Roche和Chugai和BMS的咨询委员会的酬金。 S.B.G. 报告了阿斯利康，Boehringer Ingelheim，Bristol-Myers Squibb，Genentech，Amgen，Amgen，Blueprint Medicine，Sanofi Genzyme，Daiichi-Sankyo，Regeneron，Regeneron，Takeda和Janssen的报告咨询/顾问委员会成员；来自阿斯利康，Boehringer Ingelheim和Mirati的研究资金。 B.R. M.N. J.Z.作者披露Mimati，Genentech，Merck和Novartis的M.V.N报告咨询/咨询角色；从Mirati，Astrazeneca，Pfizer，Novartis，Genentech，Alaunos和Checkmate向机构进行研究资助。A.J.C. 报告了MJH Life Sciences的咨询Honoraria。 J.K.H报告了杰克逊实验室基因组肿瘤委员会的顾问角色。 G.M报告了阿斯利康，BMS，Roche，Gilead的咨询角色和演讲费。 M.A。 报告来自ViaTris的咨询/咨询角色；从桑多兹（Sandoz）旅行。 P.B. 报告了阿斯利康，贝吉尼，布里斯托尔·迈尔斯·索尔（Bristol Myers Squibb），罗氏（Roche）的咨询/咨询角色； Roche辉瑞公司的研究资金； Amgen的Daiichi Sankyo的虚拟会议订阅。 S.C.S报告Amgen，Genentech，Foundation Medicine的咨询/咨询角色。 M.S. 报告了Amgen，Astrazeneca，Boehringer Ingelheim，Janssen，Novartis，Novartis，Pfizer，Roche，Roche，Sanofi-Aventis，Siemens Healthineers，Takeda和Amgen，Amgen，Dracen Pharmaceuticals，Janssen，Janssen，Janssen，Novartis，Pfizer和Takeda。 P.C. 报告了来自BMS，阿斯利康岛，诺华，诺华，BMS，Illumina，Illumina，Astrazeneca，Novarkeneca，Novastis，Thermo-Fisher，MSD，Roche，Roche和Chugai和BMS的咨询委员会的酬金。 S.B.G. 报告了阿斯利康，Boehringer Ingelheim，Bristol-Myers Squibb，Genentech，Amgen，Amgen，Blueprint Medicine，Sanofi Genzyme，Daiichi-Sankyo，Regeneron，Regeneron，Takeda和Janssen的报告咨询/顾问委员会成员；来自阿斯利康，Boehringer Ingelheim和Mirati的研究资金。 B.R. M.N. J.Z.A.J.C.报告了MJH Life Sciences的咨询Honoraria。J.K.H报告了杰克逊实验室基因组肿瘤委员会的顾问角色。G.M报告了阿斯利康，BMS，Roche，Gilead的咨询角色和演讲费。M.A。 报告来自ViaTris的咨询/咨询角色；从桑多兹（Sandoz）旅行。 P.B. 报告了阿斯利康，贝吉尼，布里斯托尔·迈尔斯·索尔（Bristol Myers Squibb），罗氏（Roche）的咨询/咨询角色； Roche辉瑞公司的研究资金； Amgen的Daiichi Sankyo的虚拟会议订阅。 S.C.S报告Amgen，Genentech，Foundation Medicine的咨询/咨询角色。 M.S. 报告了Amgen，Astrazeneca，Boehringer Ingelheim，Janssen，Novartis，Novartis，Pfizer，Roche，Roche，Sanofi-Aventis，Siemens Healthineers，Takeda和Amgen，Amgen，Dracen Pharmaceuticals，Janssen，Janssen，Janssen，Novartis，Pfizer和Takeda。 P.C. 报告了来自BMS，阿斯利康岛，诺华，诺华，BMS，Illumina，Illumina，Astrazeneca，Novarkeneca，Novastis，Thermo-Fisher，MSD，Roche，Roche和Chugai和BMS的咨询委员会的酬金。 S.B.G. 报告了阿斯利康，Boehringer Ingelheim，Bristol-Myers Squibb，Genentech，Amgen，Amgen，Blueprint Medicine，Sanofi Genzyme，Daiichi-Sankyo，Regeneron，Regeneron，Takeda和Janssen的报告咨询/顾问委员会成员；来自阿斯利康，Boehringer Ingelheim和Mirati的研究资金。 B.R. M.N. J.Z.M.A。报告来自ViaTris的咨询/咨询角色；从桑多兹（Sandoz）旅行。P.B. 报告了阿斯利康，贝吉尼，布里斯托尔·迈尔斯·索尔（Bristol Myers Squibb），罗氏（Roche）的咨询/咨询角色； Roche辉瑞公司的研究资金； Amgen的Daiichi Sankyo的虚拟会议订阅。 S.C.S报告Amgen，Genentech，Foundation Medicine的咨询/咨询角色。 M.S. 报告了Amgen，Astrazeneca，Boehringer Ingelheim，Janssen，Novartis，Novartis，Pfizer，Roche，Roche，Sanofi-Aventis，Siemens Healthineers，Takeda和Amgen，Amgen，Dracen Pharmaceuticals，Janssen，Janssen，Janssen，Novartis，Pfizer和Takeda。 P.C. 报告了来自BMS，阿斯利康岛，诺华，诺华，BMS，Illumina，Illumina，Astrazeneca，Novarkeneca，Novastis，Thermo-Fisher，MSD，Roche，Roche和Chugai和BMS的咨询委员会的酬金。 S.B.G. 报告了阿斯利康，Boehringer Ingelheim，Bristol-Myers Squibb，Genentech，Amgen，Amgen，Blueprint Medicine，Sanofi Genzyme，Daiichi-Sankyo，Regeneron，Regeneron，Takeda和Janssen的报告咨询/顾问委员会成员；来自阿斯利康，Boehringer Ingelheim和Mirati的研究资金。 B.R. M.N. J.Z.P.B.报告了阿斯利康，贝吉尼，布里斯托尔·迈尔斯·索尔（Bristol Myers Squibb），罗氏（Roche）的咨询/咨询角色； Roche辉瑞公司的研究资金； Amgen的Daiichi Sankyo的虚拟会议订阅。S.C.S报告Amgen，Genentech，Foundation Medicine的咨询/咨询角色。 M.S. 报告了Amgen，Astrazeneca，Boehringer Ingelheim，Janssen，Novartis，Novartis，Pfizer，Roche，Roche，Sanofi-Aventis，Siemens Healthineers，Takeda和Amgen，Amgen，Dracen Pharmaceuticals，Janssen，Janssen，Janssen，Novartis，Pfizer和Takeda。 P.C. 报告了来自BMS，阿斯利康岛，诺华，诺华，BMS，Illumina，Illumina，Astrazeneca，Novarkeneca，Novastis，Thermo-Fisher，MSD，Roche，Roche和Chugai和BMS的咨询委员会的酬金。 S.B.G. 报告了阿斯利康，Boehringer Ingelheim，Bristol-Myers Squibb，Genentech，Amgen，Amgen，Blueprint Medicine，Sanofi Genzyme，Daiichi-Sankyo，Regeneron，Regeneron，Takeda和Janssen的报告咨询/顾问委员会成员；来自阿斯利康，Boehringer Ingelheim和Mirati的研究资金。 B.R. M.N. J.Z.S.C.S报告Amgen，Genentech，Foundation Medicine的咨询/咨询角色。M.S. 报告了Amgen，Astrazeneca，Boehringer Ingelheim，Janssen，Novartis，Novartis，Pfizer，Roche，Roche，Sanofi-Aventis，Siemens Healthineers，Takeda和Amgen，Amgen，Dracen Pharmaceuticals，Janssen，Janssen，Janssen，Novartis，Pfizer和Takeda。 P.C. 报告了来自BMS，阿斯利康岛，诺华，诺华，BMS，Illumina，Illumina，Astrazeneca，Novarkeneca，Novastis，Thermo-Fisher，MSD，Roche，Roche和Chugai和BMS的咨询委员会的酬金。 S.B.G. 报告了阿斯利康，Boehringer Ingelheim，Bristol-Myers Squibb，Genentech，Amgen，Amgen，Blueprint Medicine，Sanofi Genzyme，Daiichi-Sankyo，Regeneron，Regeneron，Takeda和Janssen的报告咨询/顾问委员会成员；来自阿斯利康，Boehringer Ingelheim和Mirati的研究资金。 B.R. M.N. J.Z.M.S.报告了Amgen，Astrazeneca，Boehringer Ingelheim，Janssen，Novartis，Novartis，Pfizer，Roche，Roche，Sanofi-Aventis，Siemens Healthineers，Takeda和Amgen，Amgen，Dracen Pharmaceuticals，Janssen，Janssen，Janssen，Novartis，Pfizer和Takeda。P.C. 报告了来自BMS，阿斯利康岛，诺华，诺华，BMS，Illumina，Illumina，Astrazeneca，Novarkeneca，Novastis，Thermo-Fisher，MSD，Roche，Roche和Chugai和BMS的咨询委员会的酬金。 S.B.G. 报告了阿斯利康，Boehringer Ingelheim，Bristol-Myers Squibb，Genentech，Amgen，Amgen，Blueprint Medicine，Sanofi Genzyme，Daiichi-Sankyo，Regeneron，Regeneron，Takeda和Janssen的报告咨询/顾问委员会成员；来自阿斯利康，Boehringer Ingelheim和Mirati的研究资金。 B.R. M.N. J.Z.P.C.报告了来自BMS，阿斯利康岛，诺华，诺华，BMS，Illumina，Illumina，Astrazeneca，Novarkeneca，Novastis，Thermo-Fisher，MSD，Roche，Roche和Chugai和BMS的咨询委员会的酬金。S.B.G. 报告了阿斯利康，Boehringer Ingelheim，Bristol-Myers Squibb，Genentech，Amgen，Amgen，Blueprint Medicine，Sanofi Genzyme，Daiichi-Sankyo，Regeneron，Regeneron，Takeda和Janssen的报告咨询/顾问委员会成员；来自阿斯利康，Boehringer Ingelheim和Mirati的研究资金。 B.R. M.N. J.Z.S.B.G.报告了阿斯利康，Boehringer Ingelheim，Bristol-Myers Squibb，Genentech，Amgen，Amgen，Blueprint Medicine，Sanofi Genzyme，Daiichi-Sankyo，Regeneron，Regeneron，Takeda和Janssen的报告咨询/顾问委员会成员；来自阿斯利康，Boehringer Ingelheim和Mirati的研究资金。B.R. M.N. J.Z.B.R.M.N. J.Z.M.N.J.Z.J.Z.报告Regeneron的咨询/顾问委员会角色。L.L报告辉瑞，阿斯利康，罗氏，武田，BMS，MSD，MSD，Bayer，Lilly，Amgen和Sanofi的咨询/咨询角色。报告了阿斯利康Daiichi Sankyo的咨询/咨询角色；梅克克的研究资金。G.R.B。reports honoraria for scientific advisory boards from Bristol Myers Squibb, Bayer, Celgene, Clovis Oncology, AbbVie, ARIAD, Genentech, Novartis, Xcovery, Adicet, Amgen, AstraZeneca, Roche, MedImmune, Maverick Therapeutics, Johnson & Johnson, Virogin Biotech, Gilead Sciences, Daiichi Sankyo Inc，Novartis，Tyme，Janssen Oncology，Lilly，Innil;默克，Celgene，GenEntech，Xcovery，Novartis，Bristol Myers Squibb，GlaxoSmithKline，GlaxoSmithkline，Adaptimmune，Adaptimmune，Macogenics，Kite Pharma，Inmatics，Incyte，Incyte，Medimmune，Exelixis，Exelixis，Immunocore，Roche，Roche，Roche，Roche，Astrazeneca，bayerenity groutice groutsigence，bayeryca，bayerenity grounity consegentime的研究融资曲目免疫药物，Daiichi Sankyo Inc，Verastem。报告了约翰逊和约翰逊，诺华，布里斯托尔·迈尔斯·索尼，阿斯利康，吉普鲁斯，罗氏，创新和亨格鲁伊的咨询/咨询角色；默克公司的研究补助金。D.H.O. 报告了默克，BMS，Genentech，Pfizer，Palobiofarma，Onc.ai的机构研究资金。 C.M.B报告蓝图药物的咨询/咨询角色/酬金，Amgen，Oncocyte；来自阿斯利康，Genentech，Takeda，Spectrum，Mirati，Erasca，Novartis的研究赠款。 G.M报告Roche Hellas，Novartis，BMS，MSD，Astrazeneca，Takeda Hellas，Janssen，GSK，GSK，Amgen Hellas，Sanofi，Boehringer，Boehringer，Roche Hellas，Novartis，BMS，MSD，MSD，MSD，MSD，MSD，MSD，MSD，BOHRINGE，BOEHRINGE。 C.A.S。 M.C.G。 K.A.M. J.E.G.D.H.O.报告了默克，BMS，Genentech，Pfizer，Palobiofarma，Onc.ai的机构研究资金。C.M.B报告蓝图药物的咨询/咨询角色/酬金，Amgen，Oncocyte；来自阿斯利康，Genentech，Takeda，Spectrum，Mirati，Erasca，Novartis的研究赠款。G.M报告Roche Hellas，Novartis，BMS，MSD，Astrazeneca，Takeda Hellas，Janssen，GSK，GSK，Amgen Hellas，Sanofi，Boehringer，Boehringer，Roche Hellas，Novartis，BMS，MSD，MSD，MSD，MSD，MSD，MSD，MSD，BOHRINGE，BOEHRINGE。C.A.S。 M.C.G。 K.A.M. J.E.G.C.A.S。M.C.G。 K.A.M. J.E.G.M.C.G。K.A.M. J.E.G.K.A.M.J.E.G.J.E.G.报告了Arcus Biosciences，Astrazeneca，Genentech，Mirati Therapeutics，Janssen，Takeda的咨询/咨询角色。C.M.B报告了阿斯利康，BMS，CVS，Genentech，Jazz，JNJ，Novartis，Pfizer，Regeneron，Sanofi，Sanofi，Seattle Genetics，Takeda的咨询/咨询角色；默克的发言人局；来自BMS的阿斯利康的研究资金。reports consulting/advisory role/honoraria from: AstraZeneca, MSD International GmbH, BMS, Boehringer Ingelheim Italia S.p.A, Celgene, Eli Lilly, Ignyta, Incyte, Inivata, MedImmune, Novartis, Pfizer, Roche, Takeda, Seattle Genetics, Mirati, Daiichi Sankyo, Regeneron，Merck，Ose Immuno Therapeutics，Blueprint，Jansenn，Sanofi；来自MSD的Eli Lilly，Pfizer（MISP）的机构研究资金； Astrazeneca，MSD International GmbH，BMS，Boehringer Ingelheim Italia S.P.A，Celgene，Eli Lilly，Eli Lilly，Ignyta，Incyte，Incyte，Medimmune，Novartis，Novartis，Pfizer，Roche，Roche，Takeda，Takeda，Tiziana，Tiziana，Tiziana，Tiziana，Tiziana，Foundation Medicine，Glaxo Smith Klaxo Klaxo Kline Kline Gsk，Spectrum PharmaceAceSirs。报告咨询/咨询角色，来自：Amgen，Astrazeneca，BMS，Janssen，Regeneron；研究资金（向机构）发出：Astrazeneca，BMS，Mirati。报告咨询/咨询角色，来自三倍健康合作伙伴，芝士制药，赛诺菲制药，诺瓦蒂，诺瓦蒂，默克公司，洛克斯科企业，爵士乐，爵士药物，詹斯森药物，詹斯森科学事务，詹斯森科学事务，janssen Scientific，llc，inivata，inivata，inivata，inivata，serona，serono，serona，serona，emdke，seron， （DSI），Celgene Copr，Bristol-Myers Squibb，Blueprint药物，Axiom HC策略，Astrazeneca，Abbvie；辉瑞，诺华，默克公司的研究资金，路德维希癌症研究所，G1 Therapeutics，Genentech，Bristol-Myers Squibb，Boehringer Ingelheim和Astrazeneca。A.L.C。A.L.C。S.P. P报告咨询/咨询角色，来自：Amgen，Astrazeneca，Bristol-Myers Squibb，Certis，Eli Lilly，Eli Lilly，Jazz，Genentech，Illumina，Illumina，Merck，Pfizer，Pfizer，Rakuten，Rakuten，Tempus；从：Amgen，Astrazeneca/Medimmune，Bristol-Myers Squibb，Eli Lilly，Eli Lilly，Fate Therapeutics，Gilead，Iovance，IOVANCE，IOVANCE，IOVANCE，MERCK，PFIZE，ROCHE/ROCHE/GENENTECH，SQZ BIOTECHNOLOGIES。报告Tempus的咨询角色；来自Amgen，Astrazeneca，Genentech的研究资金。H.A.W. 报告了来自阿斯利康，蓝图，Mirati，Merck和Genentech/Roche的咨询/咨询委员会；来自ACEA生物科学，Arrys Therapeutics，Astrazeneca/Medimmune，BMS，Clovis肿瘤学，Genentech/Roche，Merck，Novartis，Seagen，Seagen，Xcovery，Helsinn的研究资金。H.A.W.报告了来自阿斯利康，蓝图，Mirati，Merck和Genentech/Roche的咨询/咨询委员会；来自ACEA生物科学，Arrys Therapeutics，Astrazeneca/Medimmune，BMS，Clovis肿瘤学，Genentech/Roche，Merck，Novartis，Seagen，Seagen，Xcovery，Helsinn的研究资金。
核转运蛋白 XPO1 抑制剂可增强 KRAS G12C 抑制剂在 KRAS G12C 突变癌症临床前模型中的抗癌功效
Asfar Sohail Azmi 肿瘤学系 韦恩州立大学医学院 4100 John R，底特律 MI 48201 电子邮件：azmia@karmanos.org Husain Yar Khan 肿瘤学系 韦恩州立大学医学院 4100 John R，底特律 MI 48201 电子邮件：khanh@karmanos.org 利益冲突声明：ASA 获得了 Karyopharm、EISAI、Jannsen 和 Rhizen 的资助。ASA 获得了 Karyopharm Therapeutics Inc. 的演讲费。ASA 是 GLG 和 Guidepoint 的理事会成员。HM 获得了 AztraZeneca 的报酬，并在 Zentalis 担任顾问。DU 是 Daiichi Sankyo 和 AstraZeneca 的顾问委员会成员。字数：3894 图表总数：6
kras - nsclc-fact-sheet.pdf
1。acs。www.cancer.org。2。Jaehne J和Al。 J Oncool Cinder。 1992; 118-479。 3。 nakashima h和al。 int j癌。 1995; 64：239-2 4。 树T和Al。 J Pathol。 1995; 177：353-3 5。 tian x和al。 常见的生物物理学。 2001; 286：505-5 6。 matsunobu t和al。 他们曾经J。 2006; 28：314。 7。 wu c和al。 操作历史记录。 2006; 108：19-2 8。 sahin u和al。 Clins Ress。 2008; 14：7624-7634。 9。 d和al。 科学。 2017; 357：409-4 10。 Yang b和al。 J扩展职责。 2019：38：2 11。 Samstein RM和Al。 nat Genet 2019：51：202-206。 12。 ahn s和al。 Pathol模式。 2016; 29：1095-1Jaehne J和Al。J Oncool Cinder。 1992; 118-479。 3。 nakashima h和al。 int j癌。 1995; 64：239-2 4。 树T和Al。 J Pathol。 1995; 177：353-3 5。 tian x和al。 常见的生物物理学。 2001; 286：505-5 6。 matsunobu t和al。 他们曾经J。 2006; 28：314。 7。 wu c和al。 操作历史记录。 2006; 108：19-2 8。 sahin u和al。 Clins Ress。 2008; 14：7624-7634。 9。 d和al。 科学。 2017; 357：409-4 10。 Yang b和al。 J扩展职责。 2019：38：2 11。 Samstein RM和Al。 nat Genet 2019：51：202-206。 12。 ahn s和al。 Pathol模式。 2016; 29：1095-1J Oncool Cinder。1992; 118-479。 3。 nakashima h和al。 int j癌。 1995; 64：239-2 4。 树T和Al。 J Pathol。 1995; 177：353-3 5。 tian x和al。 常见的生物物理学。 2001; 286：505-5 6。 matsunobu t和al。 他们曾经J。 2006; 28：314。 7。 wu c和al。 操作历史记录。 2006; 108：19-2 8。 sahin u和al。 Clins Ress。 2008; 14：7624-7634。 9。 d和al。 科学。 2017; 357：409-4 10。 Yang b和al。 J扩展职责。 2019：38：2 11。 Samstein RM和Al。 nat Genet 2019：51：202-206。 12。 ahn s和al。 Pathol模式。 2016; 29：1095-11992; 118-479。3。nakashima h和al。int j癌。1995; 64：239-24。树T和Al。 J Pathol。 1995; 177：353-3 5。 tian x和al。 常见的生物物理学。 2001; 286：505-5 6。 matsunobu t和al。 他们曾经J。 2006; 28：314。 7。 wu c和al。 操作历史记录。 2006; 108：19-2 8。 sahin u和al。 Clins Ress。 2008; 14：7624-7634。 9。 d和al。 科学。 2017; 357：409-4 10。 Yang b和al。 J扩展职责。 2019：38：2 11。 Samstein RM和Al。 nat Genet 2019：51：202-206。 12。 ahn s和al。 Pathol模式。 2016; 29：1095-1树T和Al。J Pathol。1995; 177：353-35。tian x和al。常见的生物物理学。2001; 286：505-56。matsunobu t和al。他们曾经J。2006; 28：314。 7。 wu c和al。 操作历史记录。 2006; 108：19-2 8。 sahin u和al。 Clins Ress。 2008; 14：7624-7634。 9。 d和al。 科学。 2017; 357：409-4 10。 Yang b和al。 J扩展职责。 2019：38：2 11。 Samstein RM和Al。 nat Genet 2019：51：202-206。 12。 ahn s和al。 Pathol模式。 2016; 29：1095-12006; 28：314。7。wu c和al。操作历史记录。2006; 108：19-28。sahin u和al。Clins Ress。2008; 14：7624-7634。 9。 d和al。 科学。 2017; 357：409-4 10。 Yang b和al。 J扩展职责。 2019：38：2 11。 Samstein RM和Al。 nat Genet 2019：51：202-206。 12。 ahn s和al。 Pathol模式。 2016; 29：1095-12008; 14：7624-7634。9。d和al。科学。2017; 357：409-410。Yang b和al。 J扩展职责。 2019：38：2 11。 Samstein RM和Al。 nat Genet 2019：51：202-206。 12。 ahn s和al。 Pathol模式。 2016; 29：1095-1Yang b和al。J扩展职责。2019：38：211。Samstein RM和Al。 nat Genet 2019：51：202-206。 12。 ahn s和al。 Pathol模式。 2016; 29：1095-1Samstein RM和Al。nat Genet2019：51：202-206。 12。 ahn s和al。 Pathol模式。 2016; 29：1095-12019：51：202-206。12。ahn s和al。Pathol模式。2016; 29：1095-1
靶向KRAS突变肺癌：隧道末端的光
数十年来，KRAS突变肺腺癌（LUAD）一直对基于个性化医学的治疗策略难治性，这是因为设计抑制剂的复杂性可以选择性地靶向具有可接受毒性的KRAS和下游靶标。选择性KRAS G12C抑制剂的最新发展是自鉴定为人类基因以来40年的激烈研究工作后的地标。在这里，我们讨论了负责快速发展对这些抑制剂的耐药性的机制，以及克服这一限制的潜在策略。还审查了旨在通过靶向上游激活剂或下游效应子来抑制KRAS致癌信号传导的其他治疗策略。最后，我们讨论了靶向有丝分裂原激活的蛋白激酶（MAPK）途径的效果，这是基于MEK和ERK抑制剂在临床试验中的失败，以及由于其与MAPK无关的活性而导致的RAF1作为潜在靶标的近期鉴定。这些新的发展共同开放了新的途径，可以有效地治疗Kras突变体Luad。
具有KRAS G12C突变的实体瘤中的单药divarasib（GDC-6036）
总共有137例患者（60例非细胞肺癌[NSCLC]，55例Coloreclal Cancer和22例患者，还有其他实体瘤的患者接受了Divarasib。没有报道限制剂量的毒性作用或与治疗相关的死亡。与治疗相关的不良事件发生在127例患者中（93％）； 3级事件发生在15名患者（11％）和1名患者（1％）的4级事件中。与治疗相关的不良事件导致19例患者（14％）的剂量降低，并停止4例患者（3％）。在53.4％的患者（95％置信区间[CI]，39.9至66.7）中观察到了确认的反应，中位前进的生存期为13.1个月（95％CI，8.8，无法估计）。在结直肠癌的患者中，在29.1％的患者（95％CI，17.6至42.9）中观察到了确认的反应，中位无进展生存期为5.6个月（95％CI，4.1至8.2）。反应。循环肿瘤DNA的串行评估显示，KRAS G12C变异等位基因频率与响应相关的频率下降，并确定了可能赋予divarasib耐药性的地理变化。
利用 CRISPR 基因编辑技术对致癌 KRAS 变异进行无约束校正
。CC-BY 4.0 国际许可证永久有效。它是在预印本（未经同行评审认证）下提供的，作者/资助者已授予 bioRxiv 许可，可以在该版本中显示预印本。版权所有者于 2022 年 12 月 22 日发布了此版本。；https://doi.org/10.1101/2022.12.21.521522 doi：bioRxiv 预印本
晚期非小细胞肺癌对 KRAS 抑制的耐药性
肺癌仍然是全球癌症死亡的主要原因。超过 50% 的新病例是在晚期或转移期被诊断出来的，因此导致这些患者的生存率很低。近三分之一的肺腺癌发生 KRAS（Kirsten 大鼠肉瘤病毒）基因突变，几十年来一直被认为是“无药可治”的靶点。然而，近年来，越来越多的小分子（如 GTPase 抑制剂）已在携带 KRAS 突变的肺癌患者的临床试验中进行研究，并取得了有希望的结果和更好的疗效。目前，只有两种获批的靶向疗法（adagrasib 和 sotorasib）用于二线治疗晚期或转移性 KRAS 突变 NSCLC。在这篇叙述性综述中，我们将重点介绍 KRAS、其分子基础、其共突变的作用、其抑制的临床证据、推定的耐药突变以及克服对 KRAS 抑制的耐药性的未来策略。
KRAS G12C抑制剂：也是一个新的有希望的新目标...
自2000年代以来，由于基因组医学的出现，医学肿瘤学领域已经取得了重大的科学进步。这已导致了分子生物学分析能力的重大进步，尤其是在DNA高通量测序技术（如下一代测序（NGS））中。这些医学进步伴随着靶向分子疗法的出现，这些疗法彻底改变了许多肿瘤的治疗策略。这些特定的疗法可能表现出不同的特征和功能，具体取决于它们作用的靶标（即细胞表面抗原，受体/信号转导途径，生长因子）（1）。结果，它们有助于调节细胞周期进程，细胞死亡，转移性传播和/或新血管生成。如今，许多靶向分子剂已得到食品药物管理局（FDA）的批准[即，抗皮肤生长因子受体（EGFR），抗植物衍生的生长因子受体（PDGFR），抗血管血管内血管内皮生长因子受体（VEGGFR），环蛋白依赖性KINERIB KINERIB（CDK）polotolib in-dolib-inim in-dip in-dive in-Cyclin-Kinib-of-Kinib-依赖性kinerib（CDK）对（PARP）抑制剂]（1），在治疗广泛的晚期实体瘤方面取得了显着的临床成功。这些药物主要包括小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和单克隆抗体（mAb），它们根据目标水平的作用方式而有所不同。这些疗法可以单一靶向（即贝伐单抗，抗VEGF代理）