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DLL3/CD3 IgG样T细胞Engager obrixtamig*（BI 764532）的I期试验对DLL3阳性肿瘤患者：LCNEC-L
1 MD Anderson癌症中心，德克萨斯大学，美国德克萨斯州休斯敦； 2比利时布鲁塞尔的Jules Bordet Institut； 3比利时Edegem的Antwerp大学医院； 4 Vall D'Hebron大学医院和西班牙巴塞罗那市肿瘤学研究所； 5英国曼彻斯特的Christie NHS基金会信托基金； 6美国德克萨斯州达拉斯的玛丽·克劳利癌症研究； 7 Boehringer Ingelheim International GmbH，德国比伯拉赫； 8 Boehringer Ingelheim International GmbH，Ingelheim Am Rhein，德国； 9根特大学医院，根特，比利时1 MD Anderson癌症中心，德克萨斯大学，美国德克萨斯州休斯敦； 2比利时布鲁塞尔的Jules Bordet Institut； 3比利时Edegem的Antwerp大学医院； 4 Vall D'Hebron大学医院和西班牙巴塞罗那市肿瘤学研究所； 5英国曼彻斯特的Christie NHS基金会信托基金； 6美国德克萨斯州达拉斯的玛丽·克劳利癌症研究； 7 Boehringer Ingelheim International GmbH，德国比伯拉赫； 8 Boehringer Ingelheim International GmbH，Ingelheim Am Rhein，德国； 9根特大学医院，根特，比利时
HER2 PET作为指导曲妥珠单抗Deruxtecan在乳腺癌患者中使用的预测生物标志物的临床潜力
癌蛋白 - 靶向宠物示踪剂，并评估其转化能力用于非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌（CRC）患者的KRAS G12C突变非侵入性成像。方法：[18 f] PfPMD是根据AMG510（Sotorasib）合成的，通过将聚乙二醇链连接到喹唑啉酮结构中。通过细胞摄取，内在化和阻断（H358：KRAS G12C突变； A549：非KRAS G12C突变）研究，通过细胞摄取，内在化和阻断来检验[18 F] PFPMD的结合选择性和成像潜力。招募了五名健康志愿者，以评估[18 F] PFPMD的安全性，生物分布和剂量测定法。随后，有或没有KRAS G12C突变的14例NSCLC或CRC患者进行了[18 F] PFPMD和[18 F] FDG PET/CT成像。测量了[18 f] pfpmd的肿瘤摄取的SUV最大，并在有KRAS G12C突变的患者中进行了比较。结果：[18 F] PFPMD以较高的放射化学产率，放射化学纯度和稳定性获得。蛋白质结合测定法显示[18 F] PFPMD选择性地结合了KRAS G12C蛋白。[18 F] PFPMD在H358中的摄取量明显高于A549，并且通过AMG510进行预处理（H358 vs. A549：3.22％6 0.28％vs. 2.50％vs. 2.50％6 0.25％6 0.25％，p，0.05; block：2.06％6 0.13％，0.13％，p，p，0.22％，pfpmd。在PET成像的承重小鼠中观察到了相似的结果（H358 vs. A549：3.93％6 0.24％vs. 2.47％6 0.26％注射剂量/G，P，0.01; Block：2.89％6 0.29％0.29％注射剂量/G; P，0.05）。全身有效剂量与[18 F] FDG的剂量相当。[18 f] pFPMD在人类中是安全的，主要由胆囊和肠道排出。[18 F] PFPMD在KRAS G12C突变肿瘤中的积累显着高于非KRAS G12C突变肿瘤（SUV最大：3.73 6 0.58 vs. 2.39 6 0.22，P，0.01）在NSCLC和CRC患者中。结论：[18 F] PFPMD是NSCLC和CRC患者中KRAS G12C突变状态无创筛查的安全且有前途的宠物示踪剂。
下一代Farnesylsylansferase抑制剂KO-2806，阻止多个节点的致癌信号传导，以增强KRAS G12的抗肿瘤功效
图3。NCI-H2122 KRAS G12C NSCLC CDX模型中KO-2806和Adagrasib结合使用的信号传导抑制。（a）在多个节点上抑制信号传导的示意图与FTI，KO-2806和KRAS G12C抑制剂Adagrasib的组合。NCI-H2122肿瘤，并使用（b）Western印迹和（c）免疫组织化学（IHC）分析。（b）KO-2806与AdagrasiB的组合导致HER3蛋白表达的大幅度降低，增强了对MAPK信号传导（ERK1/2和P90 RSK磷酸化）的抑制作用，增加了MTOR活性的抑制（S6和4EBP1磷酸化），以及对单个Cell Cycer Cyprant（RB Pranscratib）的抑制。（c）KO-2806与Adagrasib的组合导致细胞增殖标记Ki67的降低，而与单药adagrasib相比，凋亡标记裂解的caspase 3（CC3）的增加。此外，与单药Adagrasib治疗相比，HER3水平降低了，而HER2和EGFR水平的组合处理大多是没有变化的。halo用于IHC图像分析，并用n = 3量化H得分。
吲哚喹啉通过选择性稳定启动子中部 G-四链体结构介导 KRAS 的靶向下调
摘要：KRAS 是一种经过充分验证的抗癌治疗靶点，其转录下调已被证明对具有异常 KRAS 信号传导的肿瘤细胞具有致命性。G-四链体 (G4) 是一种非典型核酸结构，可介导中心法则事件，例如 DNA 修复、端粒延长、转录和剪接事件。G4 是极具吸引力的药物靶点，因为它们比 B-DNA 更球形，能够实现更具选择性的基因相互作用。此外，它们的基因组普遍性在致癌启动子中增加，它们的形成在人类癌症中增加，并且它们可以通过小分子或靶向核酸进行调节。文献中描述了多种 G4 的推定形成，但对这些结构具有选择性的化合物尚未能够区分主要结构的生物学贡献。利用无细胞筛选技术、新型吲哚喹啉化合物的合成和 KRAS 依赖性癌细胞的细胞模型，我们描述了在 KRAS 启动子 G4 近区和 G4 中区之间进行选择的化合物，将化合物的细胞毒活性与 KRAS 调节相关联，并强调 G4 中区作为进一步靶向努力的先导分子非规范结构。
Strike2001-Kras，一种新颖的CD40靶向激动...
缺乏抗KRAS CD8+ T细胞反应表明，使用突变的KRAS肽疫苗接种是必要的。为此，用G12V或PTAG_G12V肽与抗小鼠CD40抗体（克隆1C10）或用G12D或PTAG_G12D肽与CPG ODN一起对hla.a11进行了hla.a11与抗小鼠CD40抗体（克隆1C10）或小鼠免疫（图5A）。免疫后，在IFNγELISPOT中收集并用KRAS肽重新刺激脾细胞和淋巴结。对PTAG_G12V（图5B）和PTAG_G12D肽（图5C）进行免疫接种，从而产生了明显的CD8+ T细胞响应。这些数据表明，采用疫苗接种时，抗KRAS反应的产生是可行的。此外，在肽中添加PTAG序列不会影响G12V或G12D肽的表现（图5B和5C）
西妥昔单抗增强了MRTX1133（一种新型的Krasg12d抑制剂）在结直肠癌治疗中的功效
摘要。背景/目标：Kirsten大鼠肉瘤病毒性癌基因同源物（KRAS）数十年来一直不受限制。KRAS主要用于评估抗皮肤生长因子受体（EGFR）抗体药物的适用性。但是，最近出现了各种KRAS抑制剂。不幸的是，KRAS抑制剂尚未有效抵抗大肠癌。因此，本研究旨在确定MRTX1133（一种新型的KRAS G12D抑制剂）与抗EGFR抗体Cetuximab对信号转导和细胞增殖的影响。材料和方法：使用KRAS G12D突变的LS513和KRAS野生型Caco-2人结肠癌细胞系。使用逆转录病毒将KRAS G12D突变稳定地转导至CACO-2细胞中。我们使用CCK-8测定法评估了药物的作用，并使用Western印迹评估了与MAPK途径相关的蛋白质的活性。结果：我们证明了MRTX1133的给药，一种新型的Kras G12d
RAF/MEK 钳制 avutometinib (VS-6766) 通过垂直抑制 RAS、RAF 和 MEK 增强 KRAS G12C 和 G12D 抑制剂的抗肿瘤功效
KRAS G12C 是非小细胞肺癌 (NSCLC) 中最常见的 KRAS 突变 (约 13%) (1)。尽管 KRAS G12C 抑制剂 (G12Ci) sotorasib 和 adagrasib 已证明对 KRAS G 1 2C NSCLC 患者具有抗肿瘤活性 (2, 3) 并且现已获得 FDA 批准，但同时靶向 MAPK 通路中的多个节点可能对更深层次和更持久的反应最有利 (4, 5)。此外，MAPK 通路中的获得性突变在 G12Ci 进展时在临床上发生 (6-8)，并且 MAPK 通路抑制已被证明可以激活平行补偿通路，包括粘着斑激酶 (FAK) 作为适应性耐药机制 (9, 10)，共同支持临床联合用药的必要性。基于 G12Ci 的临床成功，目前正在开发几种 KRAS G12D 抑制剂 (G12Di)，因为 G12D 是胰腺癌 (~ 28%) 和结直肠癌 (~ 11%) 中最常见的 KRAS 突变 (1)。
串联和整个基因组重复的蜘蛛soneobox基因库的演变adeno到Quamous的过渡驱动对LKB1突变体1
此预印本版的版权持有人于2023年9月10日发布。 https://doi.org/10.1101/2023.09.07.556567 doi：Biorxiv Preprint
KRAS G12C 突变型非小细胞肺癌
在全国范围内的 NSCLC 患者队列中，我们通过 NGS 反射检测驱动突变，并展示了与 KRAS 突变状态相关的人口统计学、临床基线特征和生存的详细结果。我们展示了 KRAS G12C 患者和其他 KRAS 突变患者在男女性别分布、与中枢神经系统疾病相关的转移模式以及对总体生存的影响方面的显著差异。背景：与 KRAS 突变亚型相关的人口统计学真实世界数据至关重要，因为针对 p.G12C 变体的靶向药物已获批准。方法：我们在 2016 年至 2019 年期间在瑞典国家肺癌登记处确定了 6183 名报告了 NGS KRAS 状态的 NSCLC 患者。排除其他可靶向驱动因素后，研究了三个队列：KRAS-G12C（n = 848）、KRAS-其他（n = 1161）和驱动因素阴性的 KRAS-野生型 (wt)（n = 3349）。结果：KRAS 突变和 p.G12C 变异的患病率在腺癌中分别为 38%/16%，在 NSCLC-NOS 中为 28%/13%，在鳞状细胞癌中为 6%/2%。与 KRAS-wt (48%) 相比，女性在 KRAS-G12C (65%) 和 KRAS-其他 (59%) 队列中的比例更高。第四期 KRAS- G12C 患者中，有较高比例 (28%) 出现中枢神经系统转移（相比 KRAS-其他 [19%] 和 KRAS-野生 [18%]）。在 I-IIIA 期中，突变组之间的生存率无差异。在第四期中，KRAS-G12C 和 KRAS-其他（5.8 个月/5.2 个月）的诊断日期中位总生存期 (mOS) 较短，而 KRAS 野生（6.4 个月）。第四期患者中女性的预后较好，但 KRAS-G12C 亚组除外，其中 mOS 相似
具有KRAS G12C突变的实体瘤中的单药divarasib（GDC-6036）
总共有137例患者（60例非细胞肺癌[NSCLC]，55例Coloreclal Cancer和22例患者，还有其他实体瘤的患者接受了Divarasib。没有报道限制剂量的毒性作用或与治疗相关的死亡。与治疗相关的不良事件发生在127例患者中（93％）； 3级事件发生在15名患者（11％）和1名患者（1％）的4级事件中。与治疗相关的不良事件导致19例患者（14％）的剂量降低，并停止4例患者（3％）。在53.4％的患者（95％置信区间[CI]，39.9至66.7）中观察到了确认的反应，中位前进的生存期为13.1个月（95％CI，8.8，无法估计）。在结直肠癌的患者中，在29.1％的患者（95％CI，17.6至42.9）中观察到了确认的反应，中位无进展生存期为5.6个月（95％CI，4.1至8.2）。反应。循环肿瘤DNA的串行评估显示，KRAS G12C变异等位基因频率与响应相关的频率下降，并确定了可能赋予divarasib耐药性的地理变化。