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pan-kras抑制剂禁用致癌信号传导和肿瘤生长
KRAS是癌症中最常见的突变蛋白质之一，直接抑制其功能的努力一直持续数十年。最成功的是开发共价等位基因特异性抑制剂，这些抑制剂将KRAS G12C诱使其不活跃构象并抑制1-7患者的肿瘤生长。是否可以使用非活性选择性抑制来靶向非G12C KRAS突变体。在这里，我们报告了一种非共价抑制剂的发现和表征，该抑制剂优先结合，高亲和力与KRAS的不活跃状态，同时避免NRA和HRAS。尽管仅限于几个氨基酸，但RAS同工型GTPase结构域的进化差异足以赋予KRAS选择性的正前生和变构限制。抑制剂阻断核苷酸交换，以防止野生型KRAS的激活和广泛的KRAS突变体，包括G12A/C/D/F/F/V/S，G13C/D，V14I，L19F，L19F，Q22K，D33E，D33E，D33E，Q61H，K117N，K117N和A146V/T。抑制下游信号传导和增殖仅限于具有突变体KRAS的癌细胞，药物治疗抑制了小鼠KRAS突变肿瘤的生长，而不会对动物体重产生不利影响。我们的研究表明，癌细胞中活性状态和不活跃状态之间的大多数KRAS癌蛋白循环，并且依赖于核苷酸的激活。PAN-KRAS抑制剂，例如此处描述的抑制剂，对KRAS驱动的癌症患者具有广泛的治疗意义和值得的临床研究。
接受 Adagrasib 治疗的 KRASG12C 突变非小细胞肺癌患者不良事件管理实用指南
1 美国堪萨斯州堪萨斯城堪萨斯大学医学中心肿瘤内科、癌症生物学系医学肿瘤学分部 2 美国田纳西州纳什维尔莎拉坎农研究所田纳西州肿瘤学分部 3 美国德克萨斯州达拉斯玛丽克劳利癌症研究中心 4 美国加利福尼亚州拉霍亚加州大学圣地亚哥分校摩尔斯癌症中心 5 美国密歇根州底特律亨利福特癌症研究所胸部肿瘤临床试验中心 6 美国俄亥俄州辛辛那提大学 7 美国加利福尼亚州圣地亚哥 Mirati Therapeutics, Inc. 8 美国弗吉尼亚州费尔法克斯弗吉尼亚癌症专家中心 9 美国德克萨斯州伍德兰兹 NEXT Oncology Virginia 肿瘤学研究中心 * 通讯作者：Jun Zhang，医学博士，哲学博士，堪萨斯大学医学中心肿瘤内科、癌症生物学系医学肿瘤学分部，3005B Wahl Hall East, 3901 Rainbow Boulevard，堪萨斯州堪萨斯城 66160，美国。电话：+1 913 588 8150；电子邮件：jzhang3@kumc.edu
获得了对KRAS（G12C）抑制癌症
这项研究中总共包括38例患者：27例非小细胞肺癌，10例结直肠癌和1例患有阑尾癌。在17例患者（占队列的45％）中检测到了对Adagrasib的抗性的假定机制，其中7例（共18％的队列）具有多种复合机制。获得的KRAS改变包括G12D/R/V/W，G13D，Q61H，R68S，H95D/Q/R，Y96C和KRAS G12C等位基因的高级扩增。获得的抗性旁路机制包括MET放大；在NRA，BRAF，MAP2K1和RET中激活突变；涉及ALK，RET，BRAF，RAF1和FGFR3的致癌融合； NF1和PTEN中的功能丧失突变。在九名肺腺癌患者中有两名可用，可提供成对的组织生物 - 生物膜样品，在没有任何其他耐药机制的情况下观察到组织学转化向鳞状细胞癌。使用体外深突变扫描屏幕，我们系统地定义了赋予KRAS G12C抑制剂抗性的KRAS突变的景观。
一种新型的SOS1抑制剂HM99462，表现出针对Kras突变癌的抗肿瘤活性
KRAS是各种癌症中著名的致癌驱动力和最常见的突变基因。KRAS循环加载了GDP加载的“ OFF”和加载GTP的“在”状态下，诱导下游信号转导，以促进细胞增殖和存活1-2）。“ ON”和“ OFF”状态之间的互连是由SOS（Sos（Sos of Leless的儿子）（Kras的二元分子开关）调节。SOS家族作为鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF）由SOS1和SOS2组成，但SOS1是KRAS途径负反馈调节的节点，而SOS2不是3）。由于SOS1是KRAS的直接上游，因此SOS1抑制剂有可能成为影响各种具有不同KRAS突变的癌症的泛Kras抑制剂。在此，我们探索了新型SOS1抑制剂HM99462，与KRAS G12CI或MAPK途径抑制剂结合使用，导致KRAS驱动的癌症的抗肿瘤活性显着增加。
PAK4 增强了 KRASG12C 抑制剂的抗癌功效
利益冲突声明：ASA 获得了 Karyopharm、EISAI、Jannsen 和 Rhizen 的资助。ASA 获得了 Karyopharm Therapeutics Inc. 的演讲费。ASA 是 GLG 和 Guidepoint 的理事会成员。MN 获得了 AstraZeneca、Caris Life Sciences、Daiichi Sankyo、Novartis、EMD Serono、Pfizer、Lilly 和 Genentech 的咨询费，获得了 AnHeart Therapeutics 的差旅支持，并且是 Takeda、Janssen、Mirati 和 Blueprint Medicines 的演讲者。
KRAS、BRAF、BRCA1 和 EGFR 突变特异性面板...
针对突变的疗法已成为一种变革性技术，在许多方面，它已成为癌症患者治疗的新范式。早期开发用于治疗非小细胞肺癌的厄洛替尼为 EGFR 治疗铺平了道路，无论肿瘤适应症亚型如何。最近推出的用于治疗 KRAS G12C 突变的 Sotorasib 标志着曾经无法用药的突变的转折点。基因特异性治疗的出现需要重新配置临床前模型，以更有效地代表不同背景和肿瘤适应症人群中的上述突变。3D 模型能够重现癌症的主要特征 - 例如生长、侵袭、免疫浸润和抑制、基质转化、药物扩散以及基因突变特征 - 对于推动快速和可扩展的化合物功效筛选具有重要意义。
ZM-8803是一种有效和选择性的SOS1 :: KRAS抑制剂，在Kras成瘾的癌症中有效
• Dysregulated MAPK signaling is implicated in multiple malignancies, such as RAS overactivation by mutation or/and upstream cues • SOS1/2 plays a key role in catalyzing the transformation of KRAS from inactive (GDP) to active (GTP-bound) form • Although KRAS G12C inhibition has demonstrated significant clinical benefits, resistance and disease progression occur in most patients • Furthermore, KRAS G12D和KRAS G12V比KRAS G12C更普遍，泛KRAS抑制剂将具有很高的临床价值•针对MAPK途径（垂直抑制）的不同步骤（例如，Braf Plus MEK抑制剂）在这里进行了很好的验证，在这里，我们报告了SOS1 Inighitor ZM-8803，作为一个型号，作为一个型号的表演，如PAN-8803，作为一个远母，作为一份远母，是一定的远母， KRAS突变肿瘤细胞体外和体内生长
KRAS 突变型肺癌：靶向分子和免疫途径、治疗优势和限制
摘要：RAS 突变是人类癌症中最常见的致癌突变之一。在 RAS 突变中，KRAS 的频率最高，几乎 30% 的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者都存在该突变。肺癌是癌症中死亡的首要原因，因为它极具侵袭性且诊断较晚。高死亡率是人们进行大量研究和临床试验以发现针对 KRAS 的适当治疗药物的原因。这些方法包括：直接针对 KRAS；合成致死伴侣抑制剂；针对 KRAS 膜关联和相关代谢重组；自噬抑制剂；下游抑制剂；以及免疫疗法和其他免疫方式，如调节炎症信号转录因子（例如 STAT3）。不幸的是，由于包括共突变在内的多种限制机制，其中大多数的治疗效果有限。在这篇综述中，我们计划总结正在研究的过去和最近的疗法，以及它们的治疗成功率和潜在限制。这将为改进治疗这种致命疾病的新药物的设计提供有用的信息。
检查更新 核转运蛋白 XPO1 抑制剂可增强 KRAS G12C 抑制剂在 KR 临床前模型中的抗癌功效
小时。（C）免疫印迹显示用 AMG510 单独处理（300 nmol/L）或与 selinexor（100 nmol/L）组合处理 24 小时的 MiaPaCa-2 细胞的核和细胞质部分中 Rb 的表达。Lamin B1 和 GAPDH 分别用作核和细胞质部分的上样对照。（D）免疫印迹显示用 selinexor（300 nmol/L）和 MRTX1257 处理的 MiaPaCa-2 细胞中 KRAS 和 NF- κ B 表达降低
不具有 KRAS、TP53、CDKN2A 的胰腺腺癌
胰腺癌是一种发病率不断上升的胃肠道恶性肿瘤，5 年生存率不足 10% (1)。转移性疾病的中位生存期约为 6 个月。与低收入国家相比，发达国家的发病率最高，男性发病率仅略高于女性 (2)。2019 年，美国有 45,750 人死于胰腺腺癌 (1)。尽管胰腺癌是全球第十三大常见癌症，有 458,000 例病例，但它却是死亡率排名第七的癌症 (3)。由于胰腺癌早期扩散且早期无症状，因此通常在晚期才出现。此外，尽管近年来随着更有效的化疗方案的引入，化疗治疗和管理有所改善，但对放疗和化疗的抵抗力仍是死亡率增加的原因之一 (4-7)。因此，迫切需要在阐明胰腺分子致癌作用的基础上改进全身治疗，而这是过去几十年来基因组癌症研究的成果 (8)。