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针对‘无药可用’的驱动蛋白 KRAS...
摘要：本综述总结了针对上皮癌细胞内驱动基因的合成药物和生物制剂的最新发展，重点是 KRAS，并为该领域提供了当前的观点和潜在线索。与生物制剂相比，小分子抑制剂 (SMI) 易于穿透细胞，因此能够靶向细胞内蛋白质。然而，SMI 经常受到多效性影响、脱靶细胞毒性和不可避免地引起耐药性的影响。相比之下，生物制剂是受细胞进入限制的更大分子，但如果克服这一问题，它们可能会具有更具体的效果和更少的治疗诱导耐药性。过去两年令人振奋的突破包括非共价 KRAS G12D 特异性抑制剂的工程设计、probody 双特异性抗体、药物-肽偶联物作为 MHC 限制性新抗原以促进 T 细胞的免疫反应，以及在乳腺癌和胰腺癌的过继细胞治疗方面取得的成功。
SOS1 和 KSR1 根据 PI3K 和 KRAS 突变状态调节 MEK 抑制剂对目标耐药细胞群的响应
1 以下作者对本文的贡献相同 2 美国军医大学药理学和分子治疗学系，马里兰州贝塞斯达 3 内布拉斯加大学医学中心埃普利癌症和相关疾病研究所，内布拉斯加州奥马哈 4 当前地址：印第安纳大学医学院威尔斯儿科研究中心，印第安纳波利斯，印第安纳州 5 内布拉斯加大学医学中心综合生理学和分子医学，内布拉斯加州奥马哈 6 内布拉斯加大学医学中心病理学和微生物学系，内布拉斯加州奥马哈 * 通讯作者 Robert E. Lewis 埃普利研究所 986805 内布拉斯加医学中心，内布拉斯加州奥马哈。 68198-6805 电子邮件：rlewis@unmc.edu Robert L. Kortum 军医大学 4301 Jones Bridge Rd Bldg C, Rm C2027 Bethesda, MD 20814 电子邮件：robert.kortum@usuhs.edu
SOS1 和 KSR1 根据 PI3K 和 KRAS 突变状态调节 MEK 抑制剂对目标耐药细胞群的响应
105 并且也可根据 CC0 许可使用。 （未经同行评审认证）是作者/资助者。 本文是美国政府作品。 它不受 17 USC 版权的约束。 此预印本的版权持有者此版本于 2023 年 1 月 20 日发布。；https://doi.org/10.1101/2022.12.06.519395 doi：bioRxiv 预印本
Bcl-xL 是 KRAS 后细胞凋亡的关键介质
摘要 ◥ 新型 KRAS G12C 共价抑制剂在 KRAS G12C 突变 (MT) 结直肠癌患者中表现出有限的反应率。因此，需要能够实现深度和持久反应的新型 KRAS G12C 抑制剂组合策略。使用小分子 KRAS G12C 抑制剂 AZ '1569 和 AZ '8037。为了确定 AZ '1569 的新型候选组合策略，我们进行了 RNA 测序、siRNA 和高通量药物筛选。在一组 KRAS G12C MT 结直肠癌细胞和体内验证了热门匹配。生成并表征了 AZ '1569 抗性的结直肠癌细胞。我们发现在 KRAS G12C MT 模型中对 AZ '1569 的反应是异质的。 AZ '1569 单独使用或与化疗或针对 EGFR/KRAS/AKT 轴的药物联合使用时，无法诱导细胞凋亡。使用系统生物学方法，我们确定抗凋亡 BH3 家族成员 BCL2L1/Bcl-xL 是最热门的
KRAS 突变非小细胞肺癌的个性化治疗之路......
综述目的：总结Kirsten大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物（KRAS）突变型非小细胞肺癌（NSCLC）的靶向治疗和免疫治疗，并讨论正在进行的临床试验。近期发现：大约30%的NSCLC患者发生KRAS突变，是肺癌中第二常见的基因变异。40年来，它一直被认为是“无药可治的”，直到发现KRAS G12C的直接抑制剂。sotorasib和MRTX849等有前景的直接KRAS G12C抑制剂在经过一线治疗后，在KRAS G12C突变型晚期/转移性NSCLC患者中取得了突破性进展，显示出良好的抗肿瘤效果。继免疫检查点抑制剂（ICI）在NSCLC中取得成功后，许多携带KRAS突变的患者可以从ICI中受益。然而，由于疾病的异质性，患者的预后仍然不令人满意，为个性化治疗方案留下了空间，例如新的靶向治疗和其他治疗。摘要：在这篇综述中，我们旨在分析这些肿瘤的临床试验策略，从少数化疗方案转向靶向和免疫治疗，在 KRAS 突变 NSCLC 亚型的分子选择背景下。关键词：非小细胞肺癌，KRAS G12C 突变，靶向治疗，免疫治疗
利用 CRISPR 基因编辑技术对致癌 KRAS 变异进行无约束校正
。CC-BY 4.0 国际许可证永久有效。它是在预印本（未经同行评审认证）下提供的，作者/资助者已授予 bioRxiv 许可，可以在该版本中显示预印本。版权所有者于 2022 年 12 月 22 日发布了此版本。；https://doi.org/10.1101/2022.12.21.521522 doi：bioRxiv 预印本
KRASG12C抑制剂JAB-21822与...
（A-B）示意图，表明RTK/SHP2介导的MAPK途径重新激活是KRAS G12C抑制剂耐药性的关键机制。将SHP2抑制剂与KRAS G12C抑制剂铅组合在MAPK途径活性的最大下调（C）KRAS G12C抑制剂R MIA PACA-2细胞系中，通过JAB-21822和JAB-3312的组合在不同的浓度下，用JAB-21822和JAB-3312组合评估了SYSS SYSIS抑制作用（JAB-21822和JAB-3312）的抑制作用（D）。 KRAS G12C抑制剂R NCI-H358细胞系（E）的JAB-3312组合（E）log 2折叠NCI-H358细胞中基因表达的变化，具有对KRAS G12C抑制剂的耐药性，通过RNaseq（F）获得了KRAS G12C抑制剂的耐药性，而NCI-H358细胞中的NCI-H358细胞中的基因表达水平
对 KRASG12C 抑制的非遗传适应性抗性
癌细胞对治疗压力的适应使肿瘤恶性进展，最终逃避程序性细胞死亡并产生耐药性疾病。癌症适应的一种常见形式是非遗传改变，它利用癌细胞中已经存在的机制，不需要基因改造，而基因改造也会导致耐药机制。上皮-间质转化 (EMT) 是适应性药物耐药和随之而来的癌症治疗失败的最常见机制之一，其由表观遗传重编程和 EMT 特异性转录因子驱动。癌症治疗的最新突破是 KRAS G12C 抑制剂的开发，它通过敲除致癌驱动因素的独特替代，预示着治疗时代的到来。然而，这些针对 KRAS G12C 的高选择性药物，例如 FDA 批准的 sotorasib (AMG510) 和 adagrasib (MRTX849)，不可避免地会遇到多种耐药机制。除了 EMT 之外，癌细胞还可以劫持或重新连接生理上控制细胞增殖、生长和分化的复杂信号网络，以促进恶性癌细胞表型，这表明可能需要抑制多个相互关联的信号通路来阻止 KRAS G12C 抑制剂治疗中的肿瘤进展。此外，癌细胞的肿瘤微环境 (TME)，例如肿瘤内滤过淋巴细胞 (TIL)，对免疫逃逸和肿瘤进展有重大影响，这表明治疗方法不仅针对癌细胞，还针对 TME。揭示和靶向癌症适应有望深入了解肿瘤病理生物学机制并改善 KRAS G12C 突变癌症的临床管理。本综述介绍了导致对 KRAS G12C 抑制剂产生耐药性的非遗传适应的最新进展，重点关注致癌通路重新连接、TME 和 EMT。
如何治疗KRAS G12C突变的晚期非小细胞肺癌...
在包括 NSCLC 在内的所有肿瘤类型中，约 98% 的致癌 RAS 突变发生在 Switch I 的 G12 或 G13 密码子上，或 Switch II 区域的 Q61 密码子上。24 这些突变的获得导致 KRAS 活性改变，从而维持不受控制的 KRAS 信号网络并促进肿瘤形成和进展（图 1A、B）。KRAS 中的 G12 突变是最常见的突变，占肺癌中所有 KRAS 突变的近 90%，其次是密码子 13 和 61 的突变。24 新兴证据表明，不同的 KRAS 异构体在临床特征、并发基因组变异和基因表达谱方面高度异质，凸显了不同 KRAS 突变体潜在的异构体依赖性治疗脆弱性。 16 KRAS G12C 突变与烟草暴露密切相关，据报道，与其他 KRAS 亚型和 KRAS 野生型 NSCLC 相比，KRAS G12C 突变具有更高的肿瘤突变负担和较高的基因同时突变率，例如 STK11 、 KEAP1 、 SMARCA4 和 ATM 。16,17 此外，具有 KRAS G12C 突变的 NSCLC 倾向于上调免疫逃逸标志物，例如 PD-L1 和 PD-L2，从而部分解释了在该患者群体中观察到的对 ICI 的敏感性增加。16,25
回顾一种姗姗来迟的针对非小细胞肺癌 KRAS 突变的靶向治疗：聚焦 Adagrasib
直到最近，尽管 KRAS 突变是最常见的致癌驱动因素之一，但其在实体瘤治疗中仍未得到满足。从历史上看，KRAS 突变很难靶向，这是因为其整体表面结构光滑，缺乏结合位点，尺寸小，且对 GTP/GDP 的亲和力极高。21、22 2013 年，Ostrem 等人首次发现了靶向 KRAS G12C 的潜力，他们发现结合变构口袋可以将 GDP 结合的 KRAS 锁定在其非活性状态。23 研究表明，RAS 蛋白第 12 或 13 个密码子的突变会损害 GTP 水解，使 RAS 处于 GTP 结合的活性状态。24 这导致了 sotorasib 的开发，这是同类中首批 KRASG12C 失活状态抑制剂之一，并最终促使 FDA 批准 sotorasib 用于治疗