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SOS1 和 KSR1 根据 PI3K 和 KRAS 突变状态调节 MEK 抑制剂对目标耐药细胞群的响应
1 以下作者对本文的贡献相同 2 美国军医大学药理学和分子治疗学系，马里兰州贝塞斯达 3 内布拉斯加大学医学中心埃普利癌症和相关疾病研究所，内布拉斯加州奥马哈 4 当前地址：印第安纳大学医学院威尔斯儿科研究中心，印第安纳波利斯，印第安纳州 5 内布拉斯加大学医学中心综合生理学和分子医学，内布拉斯加州奥马哈 6 内布拉斯加大学医学中心病理学和微生物学系，内布拉斯加州奥马哈 * 通讯作者 Robert E. Lewis 埃普利研究所 986805 内布拉斯加医学中心，内布拉斯加州奥马哈。 68198-6805 电子邮件：rlewis@unmc.edu Robert L. Kortum 军医大学 4301 Jones Bridge Rd Bldg C, Rm C2027 Bethesda, MD 20814 电子邮件：robert.kortum@usuhs.edu
靶向 CDK4/Cyclin D 界面的钉合肽与 Abemaciclib 联合使用可抑制 KRAS 突变肺癌生长
CDK4/细胞周期蛋白 D 激酶是开发抗癌疗法的一个有吸引力的药理学靶点，特别是对于 KRAS 突变的肺癌患者，这些患者预后不良，目前尚无可用的靶向疗法。尽管已经开发出几种 ATP 竞争性 CDK4 抑制剂用于抗癌治疗，但它们的特异性和有效性有限。方法：作为 ATP 竞争性抑制剂的替代品，我们设计了一种钉合肽来靶向 CDK4 和细胞周期蛋白 D 之间的主要界面，并表征了其物理化学性质和与细胞周期蛋白 D1 结合的亲和力。结果：我们证实了肺癌患者的 CDK4/细胞周期蛋白 D 水平与 KRAS 突变之间存在正相关性。钉合肽能迅速有效地进入细胞，抑制肺癌细胞中的 CDK4 激酶活性和增殖。小鼠肺内给药可使其在原位肺肿瘤中保留，并与 Abemaciclib 联合使用时完全抑制其生长。结论：针对 CDK4 和细胞周期蛋白 D 之间主要界面的钉合肽为肺癌患者提供了有希望的治疗前景。
1% 的 EGFR 突变晚期非小细胞肺癌患者在接受酪氨酸激酶抑制剂一线治疗后病情出现进展，其中出现 KRAS p.G12C 突变
背景：约 30% 的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者发生 KRAS 突变，但它也被认为是 EGFR 阳性 NSCLC 患者对酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 产生耐药性的机制之一。最近，针对 KRAS p.G12C 突变的新型 KRAS 抑制剂已被开发出来，并取得了令人欣喜的成果。病情进展时携带 KRAS p.G12C 突变的 EGFR 阳性 NSCLC 肿瘤的比例尚不清楚。材料和方法：收集了 512 名接受一线 TKI 治疗且病情进展的 EGFR 阳性晚期 NSCLC 患者的血浆样本。通过数字 PCR 评估 KRAS p.G12C 突变的存在。结果：总体而言，在 1.17% 的样本 (n = 6) 中检测到 KRAS p.G12C 突变。在其中两例病例中，我们可以确认 KRAS p.G12C 突变并不存在于治疗前血浆样本中，这支持了其作为获得性耐药突变的作用。根据我们的数据，KRAS G12C 患者表现出与研究队列其余患者相似的临床病理学特征，并且未发现任何临床特征与突变存在之间存在统计学上显著的关联。然而，六分之二的 KRAS G12C 肿瘤含有不太常见的 EGFR 驱动突变（p.G719X/p.L861Q）。所有 KRAS G12C 患者的 p.T790M 耐药突变检测均为阴性。结论：在接受一线 TKI 治疗后出现进展的 EGFR 阳性 NSCLC 患者中，1% 检测到 KRAS p.G12C 突变。所有 KRAS G12C 患者均未发现 p.T790M 突变，且未表现出任何独特的临床特征。关键词：KRAS、G12C、NSCLC、EGFR
下一代Farnesylsylansferase抑制剂KO-2806，阻止多个节点的致癌信号传导，以增强KRAS G12的抗肿瘤功效
图3。NCI-H2122 KRAS G12C NSCLC CDX模型中KO-2806和Adagrasib结合使用的信号传导抑制。（a）在多个节点上抑制信号传导的示意图与FTI，KO-2806和KRAS G12C抑制剂Adagrasib的组合。NCI-H2122肿瘤，并使用（b）Western印迹和（c）免疫组织化学（IHC）分析。（b）KO-2806与AdagrasiB的组合导致HER3蛋白表达的大幅度降低，增强了对MAPK信号传导（ERK1/2和P90 RSK磷酸化）的抑制作用，增加了MTOR活性的抑制（S6和4EBP1磷酸化），以及对单个Cell Cycer Cyprant（RB Pranscratib）的抑制。（c）KO-2806与Adagrasib的组合导致细胞增殖标记Ki67的降低，而与单药adagrasib相比，凋亡标记裂解的caspase 3（CC3）的增加。此外，与单药Adagrasib治疗相比，HER3水平降低了，而HER2和EGFR水平的组合处理大多是没有变化的。halo用于IHC图像分析，并用n = 3量化H得分。
SOS1 和 KSR1 根据 PI3K 和 KRAS 突变状态调节 MEK 抑制剂对目标耐药细胞群的响应
105 并且也可根据 CC0 许可使用。 （未经同行评审认证）是作者/资助者。 本文是美国政府作品。 它不受 17 USC 版权的约束。 此预印本的版权持有者此版本于 2023 年 1 月 20 日发布。；https://doi.org/10.1101/2022.12.06.519395 doi：bioRxiv 预印本
回顾一种姗姗来迟的针对非小细胞肺癌 KRAS 突变的靶向治疗：聚焦 Adagrasib
直到最近，尽管 KRAS 突变是最常见的致癌驱动因素之一，但其在实体瘤治疗中仍未得到满足。从历史上看，KRAS 突变很难靶向，这是因为其整体表面结构光滑，缺乏结合位点，尺寸小，且对 GTP/GDP 的亲和力极高。21、22 2013 年，Ostrem 等人首次发现了靶向 KRAS G12C 的潜力，他们发现结合变构口袋可以将 GDP 结合的 KRAS 锁定在其非活性状态。23 研究表明，RAS 蛋白第 12 或 13 个密码子的突变会损害 GTP 水解，使 RAS 处于 GTP 结合的活性状态。24 这导致了 sotorasib 的开发，这是同类中首批 KRASG12C 失活状态抑制剂之一，并最终促使 FDA 批准 sotorasib 用于治疗
KRAS 驱动的肺癌进展需要上皮 p38α
恶性转化需要通过重新连接选定的信号通路来控制细胞增殖，从而产生重大变化。癌细胞随后变得非常依赖这些通路的正常功能，而抑制这些通路则提供了治疗机会。在这里，我们将应激激酶 p38 α 确定为一种非致癌信号分子，它使 Kras G12V 驱动的肺癌进展成为可能。我们在体内证明，尽管 p38 α 在健康的肺泡祖细胞中起着肿瘤抑制因子的作用，但它有助于肺癌上皮细胞的增殖和恶性化。我们表明，p38 α 的高表达水平与肺腺癌患者的低生存率相关，并且 p38 α 的基因或化学抑制可阻止肺癌小鼠模型中的肿瘤生长。此外，我们揭示了 p38 α 促进 TIMP-1 表达的肺癌上皮细胞自主功能，而 TIMP-1 又以自分泌方式刺激细胞增殖。总之，我们的结果表明上皮 p38 α 通过维持细胞自我生长刺激信号促进 Kras G12V 驱动的肺癌进展。
泛 KRAS 抑制剂 BAY 的组合细胞毒性……
大约 25% 的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者发生 KRAS 突变，第一种特异性抑制剂显示出有希望的反应，可以通过同时干扰下游信号通路来改善。表现出 KRAS 突变的细胞系对影响葡萄糖利用、信号转导和细胞存活的调节剂表现出特定的敏感性。具有更广泛抗癌范围的新型 SOS1 靶向抑制剂（如 BAY-293 和 BI-3406）通过阻碍 SOS1-KRAS 相互作用来抑制 KRAS。本研究的目的是检查 BAY-293 与已揭示 KRAS 突变细胞系特定弱点的调节剂的假定协同作用。本研究使用 MTT 测试和根据 Chou-Talalay 方法计算组合指数来测试 BAY-293 组合对一系列奥希替尼耐药原发性 NSCLC 细胞系的细胞毒性。结果表明，BAY-293 与葡萄糖代谢调节剂、细胞增殖抑制剂、几种化疗药物和一系列不同的调节剂协同作用，从而证实了表达突变 KRAS 的细胞的化学敏感性。总之，BAY-293 与多种药物一起对奥希替尼耐药的原发性 NSCLC 细胞系产生细胞毒性。单独使用泛 KRAS 抑制剂在体内可能因对正常组织的毒性而受到限制，但通过将其用作合适的药物组合的一部分而变得可行。这项研究表明，BAY-293 组合对 NSCLC 细胞有效，而 NSCLC 细胞无法进一步接受突变 EGFR 靶向治疗，结果同样适用于胰腺癌和结肠癌。
靶向 KRAS 驱动的肿瘤中的 MAPK 通路
RAS/MAPK 通路 RAS/丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 通路在人类癌症中起着核心作用。该通路在多种肿瘤中过度活跃，其许多元素已被鉴定为致癌基因。这些观察引起了人们对将该通路作为癌症治疗选择的浓厚兴趣（Samatar and Poulikakos，2014；Yaeger and Corcoran，2019）。该通路中最常见的突变发生在 KRAS 中，高达 96% 的胰腺导管腺癌 (PDAC)、52% 的结直肠癌、32% 的肺腺癌都与该通路有关，而在子宫内膜癌等其他肿瘤类型中的比例较低（Ryan and Corcoran，2018）。其他 RAS 亚型也会在人类癌症中发生突变，尽管发生率较低。除 RAS 外，BRAF 也在约 8% 的人类癌症中发生突变。这些突变主要发生在黑色素瘤中，在甲状腺癌、肺癌和结直肠癌中的频率要低得多。绝大多数 BRAF 突变 (>90%) 会产生具有高激酶活性的组成性活性单体蛋白，不需要 RAS 信号传导。其他 BRAF 突变需要二聚化，但仍然独立于上游信号传导而起作用。最后，第三类突变导致其激酶活性降低或完全失活，依赖于酪氨酸激酶受体激活的 RAS 信号传导 ( Yao et al., 2017 )。ARAF 或 RAF1 突变也会发生在人类癌症中，但频率要低得多。同样，据报道，MEK1 和 MEK2 的突变可作为致癌驱动因素，但在人类肿瘤中很少发现 ( Gao et al., 2018 )。最后，ERK 基因突变也已被报道，尽管它们在肿瘤发生中的作用尚不十分清楚。RAS 蛋白通过效应分子与鸟苷三磷酸 (GTP) 负载的 RAS 直接结合，激活大量信号通路。第一个被发现的效应分子是 RAF1。随后的生化分析表明，与相关家族成员 BRAF 和 ARAF 一起，它在将信号从膜结合、GTP 负载的 RAS 蛋白传导到 MEK 和 ERK 激酶方面发挥着关键作用 (Malumbres 和 Barbacid，2003)。RAF 蛋白的激活是一个复杂的过程，涉及通过 GTP 负载的 RAS 蛋白进行膜募集，
检查更新 核转运蛋白 XPO1 抑制剂可增强 KRAS G12C 抑制剂在 KR 临床前模型中的抗癌功效
小时。（C）免疫印迹显示用 AMG510 单独处理（300 nmol/L）或与 selinexor（100 nmol/L）组合处理 24 小时的 MiaPaCa-2 细胞的核和细胞质部分中 Rb 的表达。Lamin B1 和 GAPDH 分别用作核和细胞质部分的上样对照。（D）免疫印迹显示用 selinexor（300 nmol/L）和 MRTX1257 处理的 MiaPaCa-2 细胞中 KRAS 和 NF- κ B 表达降低