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KRASG12C抑制剂JAB-21822与...
（A-B）示意图，表明RTK/SHP2介导的MAPK途径重新激活是KRAS G12C抑制剂耐药性的关键机制。将SHP2抑制剂与KRAS G12C抑制剂铅组合在MAPK途径活性的最大下调（C）KRAS G12C抑制剂R MIA PACA-2细胞系中，通过JAB-21822和JAB-3312的组合在不同的浓度下，用JAB-21822和JAB-3312组合评估了SYSS SYSIS抑制作用（JAB-21822和JAB-3312）的抑制作用（D）。 KRAS G12C抑制剂R NCI-H358细胞系（E）的JAB-3312组合（E）log 2折叠NCI-H358细胞中基因表达的变化，具有对KRAS G12C抑制剂的耐药性，通过RNaseq（F）获得了KRAS G12C抑制剂的耐药性，而NCI-H358细胞中的NCI-H358细胞中的基因表达水平
KRASG12C 抑制剂的耐药机制
摘要：KRAS 是人类最常见的致癌基因之一，但生产直接抑制剂的协同努力大多以失败告终，使 KRAS 获得了“无药可用”的称号。最近生产亚型特异性抑制剂的努力取得了更大的成功，几种 KRAS G12C 抑制剂已进入临床试验，包括 adagrasib 和 sotorasib，它们已显示出对患者有效的早期证据。从其他 RAS 通路抑制剂的经验教训表明，这些药物在体内的效果将因耐药性的产生而受到限制，G12C 抑制剂的临床前研究已发现这方面的证据。在这篇综述中，我们讨论了 G12C 抑制剂的当前证据、对 G12C 抑制剂的耐药机制以及克服它们的潜在方法。我们讨论了联合治疗的可能靶点，包括 SHP2、受体酪氨酸激酶、下游效应物和 PD1/PDL1，并回顾了正在进行的针对这些抑制剂的临床试验。
对 KRASG12C 抑制的非遗传适应性抗性
癌细胞对治疗压力的适应使肿瘤恶性进展，最终逃避程序性细胞死亡并产生耐药性疾病。癌症适应的一种常见形式是非遗传改变，它利用癌细胞中已经存在的机制，不需要基因改造，而基因改造也会导致耐药机制。上皮-间质转化 (EMT) 是适应性药物耐药和随之而来的癌症治疗失败的最常见机制之一，其由表观遗传重编程和 EMT 特异性转录因子驱动。癌症治疗的最新突破是 KRAS G12C 抑制剂的开发，它通过敲除致癌驱动因素的独特替代，预示着治疗时代的到来。然而，这些针对 KRAS G12C 的高选择性药物，例如 FDA 批准的 sotorasib (AMG510) 和 adagrasib (MRTX849)，不可避免地会遇到多种耐药机制。除了 EMT 之外，癌细胞还可以劫持或重新连接生理上控制细胞增殖、生长和分化的复杂信号网络，以促进恶性癌细胞表型，这表明可能需要抑制多个相互关联的信号通路来阻止 KRAS G12C 抑制剂治疗中的肿瘤进展。此外，癌细胞的肿瘤微环境 (TME)，例如肿瘤内滤过淋巴细胞 (TIL)，对免疫逃逸和肿瘤进展有重大影响，这表明治疗方法不仅针对癌细胞，还针对 TME。揭示和靶向癌症适应有望深入了解肿瘤病理生物学机制并改善 KRAS G12C 突变癌症的临床管理。本综述介绍了导致对 KRAS G12C 抑制剂产生耐药性的非遗传适应的最新进展，重点关注致癌通路重新连接、TME 和 EMT。
CHD相关增强剂塑造人类心肌细胞谱系承诺
提高对KRAS G12C靶向疗法的抗肿瘤反应的抽象努力从利用组合方法中受益。在这里，我们将SOS1-KRAS相互作用抑制剂BI-3406诱导的抗肿瘤反应与KRAS G12C抑制剂（KRAS G12C I）与KRAS G12C i单独或与SHP2或EGFR抑制剂合并的抗肿瘤反应。在肺癌和结直肠癌（CRC）模型中，BI-3406加上KRAS G12C I诱导抗肿瘤反应比单独使用KRAS G12C I观察到的抗肿瘤反应更强，并且与其他组合相比。这种增强的抗肿瘤反应与RAS-MAPK信号的更强，更扩展的抑制作用有关。重要的是，BI-3406加KRAS G12C I治疗延迟了CRC和肺癌模型中获得的Adagrasib耐药性的出现，并且与KRAS G12C I-抗性CRC模型中抗增殖活性的重新建立有关。我们的发现位置KRAS G12C加SOS1抑制疗法是治疗KRAS G12C肿瘤的有前途的策略，以及解决对KRAS G12C I的获得性抗性。
临床双KRASG12C抑制剂FMC-376 ...
KRAS G12C突变发生在大约14％的腺癌中，在0.5至4％的鳞状NSCLC中发生。该突变会损害GTPase活性和GTP - 溶解度，从而导致活性，GTP结合（ON）状态增加。虽然第一代KRAS G12C抑制剂表现出临床反应，但许多癌症没有反应，并且获得的抗性很常见。
HER2 PET作为指导曲妥珠单抗Deruxtecan在乳腺癌患者中使用的预测生物标志物的临床潜力
癌蛋白 - 靶向宠物示踪剂，并评估其转化能力用于非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌（CRC）患者的KRAS G12C突变非侵入性成像。方法：[18 f] PfPMD是根据AMG510（Sotorasib）合成的，通过将聚乙二醇链连接到喹唑啉酮结构中。通过细胞摄取，内在化和阻断（H358：KRAS G12C突变； A549：非KRAS G12C突变）研究，通过细胞摄取，内在化和阻断来检验[18 F] PFPMD的结合选择性和成像潜力。招募了五名健康志愿者，以评估[18 F] PFPMD的安全性，生物分布和剂量测定法。随后，有或没有KRAS G12C突变的14例NSCLC或CRC患者进行了[18 F] PFPMD和[18 F] FDG PET/CT成像。测量了[18 f] pfpmd的肿瘤摄取的SUV最大，并在有KRAS G12C突变的患者中进行了比较。结果：[18 F] PFPMD以较高的放射化学产率，放射化学纯度和稳定性获得。蛋白质结合测定法显示[18 F] PFPMD选择性地结合了KRAS G12C蛋白。[18 F] PFPMD在H358中的摄取量明显高于A549，并且通过AMG510进行预处理（H358 vs. A549：3.22％6 0.28％vs. 2.50％vs. 2.50％6 0.25％6 0.25％，p，0.05; block：2.06％6 0.13％，0.13％，p，p，0.22％，pfpmd。在PET成像的承重小鼠中观察到了相似的结果（H358 vs. A549：3.93％6 0.24％vs. 2.47％6 0.26％注射剂量/G，P，0.01; Block：2.89％6 0.29％0.29％注射剂量/G; P，0.05）。全身有效剂量与[18 F] FDG的剂量相当。[18 f] pFPMD在人类中是安全的，主要由胆囊和肠道排出。[18 F] PFPMD在KRAS G12C突变肿瘤中的积累显着高于非KRAS G12C突变肿瘤（SUV最大：3.73 6 0.58 vs. 2.39 6 0.22，P，0.01）在NSCLC和CRC患者中。结论：[18 F] PFPMD是NSCLC和CRC患者中KRAS G12C突变状态无创筛查的安全且有前途的宠物示踪剂。
针对KRASG12C的突破
开发出新的替代疗法。多中心临床试验的令人满意的结果促使 KRAS G12C 抑制剂疗法最近获得批准。尽管 KRAS G12C 等位基因特异性药物极大地改善了 KRAS G12C 肿瘤患者的临床前景，特别是肺腺癌患者，其中 KRAS G12C 突变体与其他 KRAS 突变相比最为普遍，但必须克服不可避免的挑战，例如内在和获得性耐药性，以最大限度地发挥 KRAS G12C 抑制剂疗法的功效。最近的研究表明，补偿性信号通路（例如 PI3K/AKT/mTOR 通路）和表观遗传重编程（例如上皮间质转化 (EMT)）是介导对 KRAS G12C 抑制剂的内在耐药性的常见机制，而当癌细胞获得 KRAS 蛋白的二次突变，从而削弱 KRAS G12C 抑制剂的共价结合时，可能会产生获得性耐药性和随之而来的复发性疾病。识别和靶向 KRAS G12C 抑制剂耐药机制有望为有效治疗 KRAS G12C 突变型癌症患者提供新策略。
BBO-8520，Krasg12c（on）
ORR，总体反应率PFS，无进展生存期；资料来源：来自注册ph2代码break 100＆ph3代码折断200的Sotorasib数据在2022 EMSO会议上提出的结果； Adagrasib来自Krystal-1结果的数据在2022年ASCO会议上介绍； GDC-6036 2022 WCLC会议的数据；从产品标签中获取的模拟数据
PAK4 增强了 KRASG12C 抑制剂的抗癌功效
利益冲突声明：ASA 获得了 Karyopharm、EISAI、Jannsen 和 Rhizen 的资助。ASA 获得了 Karyopharm Therapeutics Inc. 的演讲费。ASA 是 GLG 和 Guidepoint 的理事会成员。MN 获得了 AstraZeneca、Caris Life Sciences、Daiichi Sankyo、Novartis、EMD Serono、Pfizer、Lilly 和 Genentech 的咨询费，获得了 AnHeart Therapeutics 的差旅支持，并且是 Takeda、Janssen、Mirati 和 Blueprint Medicines 的演讲者。
FMC-376 KRASG12C状态的双重抑制剂广泛...
KRAS是人类癌症中最常见的癌基因，大约25％的NSCLC发生了激活突变。，KRAS G12C大约在腺癌的14％和0.5至4％的鳞状NSCLC中发生。该突变会损害GTPase活性和GTP - 溶解度，从而导致活性，GTP结合（ON）状态增加。虽然第一代KRAS G12C抑制剂表现出临床反应，但许多癌症没有反应，并且获得的耐药性很常见。