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World File Search SystemKRASG12C
抑制ULK1/2和KRASG12C控制肿瘤生长... 供体衍生的多重白血病抗原特异性T细胞疗法，以防止所有患者移植后复发 与年龄相关的丁酸酯产生细菌的时间下降在3×TG-AD小鼠的神经病理学和记忆缺陷的发作和进展中起关键的致病作用 naltrexone-bupropion组合不影响可卡因自我 胰腺内导管内乳头肿瘤的空间转录组将NKX6-2鉴定为胃分化和顽固生物潜能的驱动力 昼夜节律作为发育期间和整个衰老期间大脑健康的调节剂 小鼠心脏发育的三维微观成像从早期植入后到晚期阶段 使用现场虚拟培训课程改善学校卫生工作者的糖尿病管理
KRAS的摘要突变激活通常发生在肺癌发生中，并且随着美国食品和药物管理局最近批准KRAS G12C的共价抑制剂，例如Sotorasib或Adagrasib，KRAS癌蛋白是非小细胞肺癌（NSCLC）的重要药理靶标。但是，并非所有KRAS G12C驱动的NSCLC都对这些抑制剂做出反应，并且那些反应反应的患者的耐药性出现可能是迅速而多效的。因此，基于共价抑制KRAS G12C的支柱，正在努力开发有效的组合疗法。在这里，我们报告说，KRAS G12C信号传导的抑制会增加KRAS G12C表达肺癌细胞的自噬。此外，DCC -3116（一种选择性ULK1/2抑制剂）的组合以及sotorasib显示了对人Kras G12C驱动的肺癌细胞增殖的合作/协同抑制体内体外和肿瘤对照中的抑制作用。此外，在KRAS G12C驱动的NSCLC的基因工程小鼠模型中，抑制KRAS G12C或ULK1/2的抑制会减轻肿瘤负担并增加小鼠的存活率。因此，这些数据表明ULK1/2介导的自噬是对肺癌中KRAS G12C抑制的药理作用的细胞保护胁迫反应。
同级NSCLC
建议引用引用引文Negrao，Marcelo V； Araujo，Haniel A； Lamberti，朱塞佩；库珀（Alissa J）； Akhave，尼尔S；周，滕；卢克（Delasos），卢克（Luke）；希克斯（J Kevin）； Mihaela Aldea； Minuti，Gabriele；海因斯，雅各比； Aredo，Jacqueline V；丹尼斯，迈克尔·J； Turja的Chakrabarti；斯科特，苏珊C； Bironzo，Paolo； Scheffler，Matthias； Christopoulos，Petros； Stenzinger，阿尔布雷希特；瑞斯（Ries），乔纳森（Jonathan W）；金，所以Yeon； Goldberg，Sarah B； Li，Mingjia；王，气；清，Yun； ni，ying;做，Minh Truong；李，理查德；里奇蒂，生活； Aless，Joao Victor；王，王；尊敬，bley；洛伦扎·兰迪； Tseng，Shu-Chi； Nishino，Mizuki； Digumarthy，Subba R； Rinsurirangkakong，Waree； Rinksurongkaw，Vadeerat； Vaporciyan，Ara Ara； Blumenschein，George R；张，江；欧文，德怀特H； Blakely，Collin M；吉安尼斯山； Shu，Catherine A； Bestvina，Christine M；加拉西斯，玛丽娜·奇亚拉（Marina Chiara）； Marrone，克里斯汀·A；格雷，贾纳尔·E；帕特尔（Patel），桑迪普·普拉文（Sandip Pravin）；卡明斯，艾米·L； Wakelee，Heather A；狼，尤尔根； Scagliotti，Giorgio Vittorio；费德里科·卡普佐（Cappuzzo）； Barlesi，Fabrice；桶，松鼠D； Drussky，Leylah；吉本斯，唐·L； Mericbernsam，Funda； Lee，J Jack； Heymach，John V；洪，大卫S；抢劫，丽贝卡（Rebecca）； Awad，Mark M；以及Skoulis，Ferdinandos，“高级NSCLC中的合作和KRASG12C抑制剂疗效”（2023年）。教职员工和学生出版物。1423。https：// distalCommons
非小细胞肺癌对 KRASG12C 抑制剂的耐药性
KRAS 突变是癌症中最常见的致癌变异之一。直到最近，针对 KRAS 的药物开发才给患者带来临床益处。特定的 KRAS G12C 抑制剂，如 sotorasib 和 adagrasib，已被设计用于结合蛋白质的突变结构并阻断 KRAS G12C 的 GDP 结合失活状态。1/2 期试验显示出有希望的抗肿瘤活性，特别是在接受过治疗的非小细胞肺癌患者中。正如预期的那样，对 KRAS G12C 抑制剂的原发性和继发性耐药性总是会发生，并且已经在临床前模型和患者中确定了分子机制。酪氨酸激酶受体 (RTK) 介导的 ERK 依赖性信号的反馈再激活等几种机制可导致对 KRAS 靶向治疗的内在耐药性。获得性耐药性 KRAS G12C
生物标志物可预测 KRASG12C 抑制剂在肺癌治疗中的成功率
研究人员开发了一种特殊的测试方法，称为邻近连接试验，以测量 RAS 和 RAF 在癌细胞内相互作用的频率。他们的结果表明，RAS-RAF 相互作用较强的肿瘤也具有更高水平的活性 RAS 信号传导，这与对 KRASG12C 抑制剂的更好反应有关。
抑制ULK1/2和KRASG12C控制肺癌临床前模型中肿瘤的生长 宿主细胞丝氨酸蛋白酶抑制剂MM3122对SARS-COV-2的疗效用于治疗和预防COVID-19 设计多面体DNA纳米结构的简单工具 北颜色：北极的4种产生色素细菌的隔离和表征 相同任务的多个大脑激活模式 标题1将性视为... 中的生物变量 NIPBL+ 中的胃阶段基因表达 珊瑚准确解决具有长阅读测序的外染色体外DNA基因组结构 在鼠感染模型中发现具有功效的SARS-COV-2蛋白酶样蛋白酶（PLPRO）抑制剂 标题：曲霉DSRNA病毒驱动真菌健身和... 通过深入的强化学习来鉴定SARS-COV-2 MPRO抑制剂，用于新的药物设计和计算化学方法
1。犹他州犹他州盐湖城肿瘤科学系。2。犹他州盐湖城犹他大学亨斯曼癌症研究所。3。德克萨斯大学医学博士安德森癌症中心遗传学系，德克萨斯州休斯敦4。Deciphera Pharmaceuticals LLC，堪萨斯州劳伦斯市643 ST。5犹他州盐湖城病理学系。 6。 犹他州盐湖城医学肿瘤学部内科学系。 7。 犹他州盐湖城皮肤科系皮肤科系。 *通讯作者马丁·麦克马洪（Martin McMahon），博士 俄罗斯大学，犹他大学，2000年希望圈，HCI-RS-2725盐湖城，盐湖城，UT 84112（801）213 5790电子邮件：martin.mcmahon@hci.utah.utah.utah.utah.utah.uta.edu作者贡献：PCG，PCG，PCG，MM，MM，MM，MB，BDS和DLF设计了实验者； PCG和MM分析了数据； PCG执行了大多数实验。 KTO协助免疫印迹；太太进行了体外协同作用测定； SSB和MTS协助体内动物研究； ELS进行了组织病理学分析； PCG和MM写了手稿；所有作者均审查并编辑了手稿。 相互竞争的利益声明：此处描述的研究得到了犹他大学和Deciphera Pharmaceuticals，LLC的赞助研究协议的支持，并授予MM和CGK。 关键字：KRAS，ULK，LKB1，TP53，自噬，KRAS G12C的基因工程小鼠模型 - 驱动的肺癌5犹他州盐湖城病理学系。6。犹他州盐湖城医学肿瘤学部内科学系。7。犹他州盐湖城皮肤科系皮肤科系。*通讯作者马丁·麦克马洪（Martin McMahon），博士俄罗斯大学，犹他大学，2000年希望圈，HCI-RS-2725盐湖城，盐湖城，UT 84112（801）213 5790电子邮件：martin.mcmahon@hci.utah.utah.utah.utah.utah.uta.edu作者贡献：PCG，PCG，PCG，MM，MM，MM，MB，BDS和DLF设计了实验者； PCG和MM分析了数据； PCG执行了大多数实验。 KTO协助免疫印迹；太太进行了体外协同作用测定； SSB和MTS协助体内动物研究； ELS进行了组织病理学分析； PCG和MM写了手稿；所有作者均审查并编辑了手稿。相互竞争的利益声明：此处描述的研究得到了犹他大学和Deciphera Pharmaceuticals，LLC的赞助研究协议的支持，并授予MM和CGK。关键字：KRAS，ULK，LKB1，TP53，自噬，KRAS G12C的基因工程小鼠模型 - 驱动的肺癌
KRASG12C 突变肺腺癌：独特的生物学、新疗法和新挑战
KRAS 突变型肺癌是腺癌 (LUAD) 最常见的分子亚类，它是取决于突变类型的异质性组，它不仅影响致癌基因的功能，还影响癌症的生物学行为。此外，KRAS 突变会影响放射敏感性，但也会导致贝伐单抗和双膦酸盐耐药性。针对吸烟相关的 G12C 突变 KRAS (sotorasib 和 adagrasib) 的等位基因特异性不可逆抑制剂的开发具有重要意义。根据试验数据，sotorasib 和 adagrasib 均获得 FDA 的有条件批准，用于治疗先前接受过治疗的晚期 LUAD。与其他靶向疗法类似，临床给予 KRASG12C 抑制剂 (sotorasib 和 adagrasib) 会导致获得性耐药，这是由于不仅 KRAS 而且其他致癌基因的各种基因变化造成的。最近的临床研究旨在通过新颖的组合策略来提高 G12C 抑制剂的疗效。
组合KRASG12C和SOS1抑制作用增强和...
。cc-by-nc-nd 4.0国际许可证（未经同行评审证明）获得的是作者/资助者，他授予Biorxiv授予Biorxiv的许可，以永久显示预印本。这是该版本的版权所有，该版本发布于2023年1月24日。 https://doi.org/10.1101/2023.01.24.525353 doi：Biorxiv Preprint
抑制ULK1/2和KRASG12C控制肿瘤生长...
造血干细胞移植（HSCT）是高危急性淋巴细胞白血病（ALL）的患者的治疗方法，但复发仍然是治疗衰竭的主要原因。为了防止疾病复发，我们准备并注入了供体衍生的多种白血病抗原 - 特定T细胞（MLSTS），靶向启发，WT1和Survivin，它们是白血病相关的抗原，经常在B-和T-All中表达。我们的目标是最大程度地提高移植物与白血病效应，同时最大程度地减少移植物抗宿主病（GVHD）的风险。我们对11例患者（8个儿科，3个成人）患者给予MLST（剂量范围，0.5 3 10 7至2 3 10 7细胞），没有观察到剂量限制毒性，急性GVHD或细胞因子释放综合征。8个可评估患者中有6名保留在长期完全缓解中（中值：46.5个月；范围9-51）。在这些个体中，我们在输注后不久检测到肿瘤反应性T细胞的频率增加，对靶向和非靶向，已知的肿瘤相关抗原的活性表明体内抗原扩散。相比之下，这两名经历了复发的患者，这种体内扩增不存在。总而言之，同种异体HSCT后供体衍生的MLST是可行且安全的，可能有助于控制疾病，这证明了体内肿瘤指导的T细胞扩张的证明。因此，这种方法代表了预防所有患者复发的有前途的策略。
为KRASG12C突变的非小细胞肺癌树立标杆
40 多年前，人们在几种不同的人类癌症中发现并描述了 KRAS 原癌基因的激活突变，包括胰腺癌、结直肠癌以及非小细胞肺癌 (NSCLC)。大约 25% 至 30% 的肺腺癌存在 KRAS 体细胞变异，是 NSCLC 中最常见的基因组驱动事件。1 在 NSCLC 的 KRAS 变异中，大约 13% 的肺腺癌存在 KRAS p.G12C 单核苷酸突变（第 12 个密码子的甘氨酸替换为半胱氨酸）。KRAS 突变的 NSCLC 通常与吸烟（现在或以前吸烟）、肿瘤细胞上程序性死亡配体 1 (PD-L1) 表达增加、肿瘤突变负荷增加以及肿瘤浸润淋巴细胞计数增加有关。综合起来，与 KRAS 野生型疾病相比，这些因素肯定与免疫检查点抑制剂对 KRAS 突变 NSCLC（特别是 KRAS p.G12C 亚型）的显著疗效相关。1,2
通过新型 KRAS Switch-II 口袋突变和多克隆变异（以 RAS–MAPK 再激活为中心）获得对 KRASG12C 抑制的临床获得性耐药性
摘要 突变选择性 KRAS G12C 抑制剂，例如 MRTX849 (adagrasib) 和 AMG 510 (sotorasib)，已证明对 KRAS G12C 突变癌症（包括非小细胞肺癌 (NSCLC)）有效。然而，临床获得性耐药 KRAS G12C 抑制剂的潜在机制仍未确定。为了开始定义获得性耐药的机制谱，我们描述了一名患有 KRAS G12C NSCLC 的患者，该患者对 MRTX849 产生了多克隆获得性耐药，在四个基因（KRAS、NRAS、BRAF、MAP2K1）的连续无细胞 DNA 中出现了 10 种异质性耐药性改变，所有这些改变都汇聚在一起重新激活 RAS-MAPK 信号传导。值得注意的是，研究人员发现一种新的 KRAS Y96D 突变会影响 MRTX849 和其他非活性状态抑制剂结合的 switch-II 口袋，这种突变会干扰关键的蛋白质-药物相互作用，并在工程化和患者衍生的 KRAS G12C 癌症模型中产生对这些抑制剂的耐药性。有趣的是，一种功能独特的新型三重复合物 KRAS G12C 活性状态抑制剂 RM-018 保留了结合和抑制 KRAS G12C/Y96D 的能力，并且可以克服耐药性。