背景:SAMHD1 通过切割三磷酸化形式介导对抗癌核苷类似物的耐药性,包括常用于治疗白血病的阿糖胞苷、地西他滨和奈拉滨。因此,SAMHD1 抑制剂是使白血病细胞对基于核苷类似物的疗法敏感的有希望的候选药物。在这里,我们在 SAMHD1 的背景下研究了胞嘧啶类似物 CNDAC 的影响,该物质已被提议作为 SAMHD1 抑制剂。方法:在 13 种急性髓系白血病 (AML) 细胞系、26 种急性淋巴细胞白血病 (ALL) 细胞系、10 种适应各种抗白血病药物的 AML 亚系、24 种单细胞衍生的克隆 AML 亚系和来自 24 名 AML 患者的原发性白血病母细胞中测试了 CNDAC。此外,还建立了 24 个 AML 细胞系 HL-60 和 PL-21 的 CNDAC 抗性亚系。使用 CRISPR/Cas9 破坏 SAMHD1 基因,使用 RNAi 和病毒 Vpx 蛋白耗尽 SAMHD1。通过慢病毒转导实现强制 DCK 表达。用甲基化敏感的 HpaII 内切酶处理基因组 DNA 后,通过 PCR 确定 SAMHD1 启动子甲基化。通过 LC-MS/MS 测定核苷(类似物)三磷酸盐水平。通过酶促测定和结晶分析了 CNDAC 与 SAMHD1 的相互作用。结果:尽管胞嘧啶类似物 CNDAC 预计会抑制 SAMHD1,但 SAMHD1 介导白血病细胞中的内在 CNDAC 抗性。因此,SAMHD1 耗竭会增加 CNDAC 三磷酸盐 (CNDAC-TP) 水平和 CNDAC 毒性。酶促分析和结晶研究证实,CNDAC-TP 是 SAMHD1 底物。在 24 个适应 CNDAC 的急性髓系白血病 (AML) 亚系中,抗药性是由 DCK(催化初始核苷磷酸化)损失引起的。适应 CNDAC 的亚系仅对其他 DCK 底物(例如阿糖胞苷、地西他滨)表现出交叉抗药性。适应不受 DCK 或 SAMHD1 影响的药物的细胞系仍然对 CNDA C 敏感。在适应阿糖胞苷的 AML 细胞中,SAMHD1 增加和 DCK 水平降低导致阿糖胞苷和 CNDAC 抗药性。
自全球金融危机以来,政治经济学家对后的宏观经济理论的兴趣越来越大。尤其是比较政治经济学(CPE)的最新增长模型大大借鉴了需求制度的宏观经济学。本文首先追踪了19世纪政治经济学的瓦解,并强调了异质经济学中的许多流是政治经济学项目的延续,社会科学中CPE和国际政治经济学的子领域也是如此。其次,本文概述了增长模型方法及其与之后的经济学(PKE)的关系。它阐明了从经验上识别增长模型的不同策略,即GDP增长分解与分析增长动力的策略,并突出了自全球金融危机以来增长模型的变化。最终,它确定了PKE与政治经济的持续参与,尤其是与CPE的持续参与所带来的机遇和挑战。
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在本文中,我认为,当前的宏观经济模型(无论是正统的还是非正统的)都是以当地代理人或机构为中心的,没有认识到“全球投资者”在确定有效宏观经济政策空间方面所起的作用。因此,我认为,如果我们要了解宏观经济政策在全球金融环境中的实际作用,就必须将这些重要参与者置于宏观经济分析的中心。本文描述了全球投资者的主要特征,分析了他们决定公共部门负债(货币和债务)在国际市场上交易价值的权力,以及这种权力如何影响政策有效性。因此,在全球化的世界中,没有一个国家真正拥有主权,每个国家的政府都受到跨期预算约束(IBC)的约束,尽管当然,并非所有国家都是平等的,也并非所有 IBC 都具有同等的约束力:IBC 灵活且内生于全球投资者的决策,但无论如何,都是不可避免的。最后,我想指出,考虑到约翰·梅纳德·凯恩斯对全球金融市场及其对各国经济的影响有着深入的了解,重新审视他的一些学说将有利于当今全球化金融环境中各国的政策选择。
摘要 伴随前庭功能障碍的失忆症状表明前庭和视觉记忆系统之间存在功能关系。然而,人们对其背后的认知过程知之甚少。作为起点,我们寻找一种跨模态相互作用的证据,这种相互作用通常在其他感觉模态之间观察到,在这种相互作用中,如果先前将目标(在本例中为视觉)与来自另一个感觉域(在本例中为前庭)的独特、时间上一致的刺激相结合,则更容易识别目标。参与者首先执行视觉检测任务,其中刺激出现在计算机网格内的随机位置。参与者不知道,一种特定刺激的开始伴随着短暂的亚感觉脉冲电前庭刺激 (GVS)。在两个视觉搜索实验中,当在先前检测任务中出现 GVS 配对视觉刺激的网格位置呈现时,旧目标和新目标都能更快地被识别。这种位置优势似乎是基于相对而非绝对空间坐标,因为当搜索网格旋转 90° 时,这种效果仍然有效。这些发现共同表明,当个体回到熟悉的视觉场景(此处为 2D 网格)时,如果目标出现在之前与独特的、与任务无关的前庭线索相关联的位置,则视觉判断会得到促进。这种多感官相互作用的新案例对于理解前庭信号如何影响认知过程具有更广泛的意义,并有助于限制 GVS 日益增长的治疗应用。
道德AI发展是负责任的数字治理的基石。区块链可以通过分散的共识机制来执行道德准则,从而确保AI系统与社会价值观保持一致。通过保持AI活动的透明记录,区块链使开发人员和运营商负责,以确保负责的AI使用。民主4All 2024将解决这些主题,强调区块链在促进道德和负责的AI发展中的作用。
博士学位和博士后职位:肯尼亚内罗毕大学的气候变化归因和脆弱性(肯尼亚项目),我们提供2位博士学位和2个博士学位,重点是气候变化归因,脆弱性,脆弱性,以及2025年2月1日的健康状况。项目描述博士和博士后将在肯尼亚的脆弱性和归因项目上开展一项丹达斯资助的项目。近年来,气候科学家能够衡量人类引起的气候变化导致极端天气和气候事件的频率和幅度变化的程度。然而,当前的研究主要集中在影响全球北部的危害上,并了解与影响社区弹性的社会经济和政治因素隔离的天气变化。这就提出了一个关键问题,即如何将气候科学的进步与以人为中心的脆弱性结合起来,以创造气候富裕的社会。博士和博士后将成为由内罗毕大学,伦敦帝国学院,肯尼亚气象系,哥本哈根大学和丹麦气象机构组成的跨学科团队的一部分,重点关注气候归因,脆弱性,脆弱性,障碍管理,气候政策,气候政策和适应科学。该项目由哥本哈根大学的伊曼纽尔·拉朱(Emmanuel Raju)和肯尼亚气象系和伦敦帝国学院的乔伊斯·金泰(Joyce Kimutai)领导。联合主持的调查员是内罗毕大学的吉尔伯特·乌玛(Gilbert Ouma)和玛吉·奥波多(Maggie Opondo)。这些角色是全职的。所有的博士学位和博士后将由内罗毕大学,伦敦帝国学院,哥本哈根大学和肯尼亚气象系的成员共同监督和支持。博士学位和博士后将在肯尼亚(内罗毕,蒙巴萨和伊西奥洛)进行实地调查,并与所有合作伙伴(肯尼亚气象系,伦敦帝国学院,丹麦气象学院,哥本哈根大学和肯尼亚红十字会社会)紧密合作。博士学位和博士后将有机会参加哥本哈根大学或伦敦帝国学院的交流访问。此外,他们将有机会在这两个机构上度过一段时间。博士学位学生必须愿意在国外花费长达三个月的时间,而PostDocs将花费较短的时间。所有职位提供了竞争性的津贴(丹麦统治时期为150k丹麦Kroner和72k丹麦Kroner的博士学位;每年),所有研究费用,包括注册和学费,都完全支付。该项目致力于促进平等的就业机会,并强烈鼓励妇女申请可用职位。
Strategic Targets 11: Strengthening National Health Financing Effectively, efficiently and fairly to achieve Universal Health Coverage (UHC) …………………………………………………………………………………………………………………………………………… Health ……………………………………………………………………………………… 217 Strategic Targets 14: Increasing the Functional Position and Career System Health HR …………………………………………………………………………………………… 220 Strategic Targets 15: Increasing Health Service System in Integrated and Transparent Health Technology Ecosystems in Supporting Health Policy ...战略17:增加治理善治…………。235 B.预算实现……………………………………………………………………………………………………241 C.绩效效率……………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………… 283第四章关闭…………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………241 C.绩效效率………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………283第四章关闭…………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………