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World File Search SystemKetoglutarate
使用酶的化学合成的最新进展
生物催化剂赋予高区域和对映选择性酶特性，可以通过工程化蛋白质序列来调整工业应用。默克研究人员最近的工作解决了与-Ketoglutarate依赖性二氧酶（A -kGD）在制造量表上有关的挑战，包括较低的总周转次数（TTN），有氧反应条件，低稳定性，酶降低，酶灭活酶会因自我 - 羟基化和过度氧化的非氧化剂而灭绝。一个工程的-kGD用直接酶促羟基化取代了五个合成步骤，从而从1中使用1的1中产生手性中间体2，以高的映选择性和制备性产量（图2 a）[ *5]。与血红素依赖性的氧酶相比，A-kgd仅需要与-Ketogoglutarate组合铁，并且不需要复杂的共同因素或还原酶域的共表达。酶的高选择性还使它们能够针对特定的
真菌双加氧酶 AsqJ 是混杂的和双峰的
摘要：先前的研究表明，Fe II / a -酮戊二酸依赖性双加氧酶 AsqJ 诱导了构巢曲霉中绿藻素生物合成的骨架重排，从苯并[1,4]二氮杂-2,5-二酮底物中生成喹诺酮骨架。我们报告称，AsqJ 催化了一个完全不同的额外反应，只需改变苯并二氮杂-2,5-二酮底物的取代基即可。这种新机制是通过底物筛选、功能探针的应用和计算分析建立的。AsqJ 从合适的苯并[1,4]二氮杂-2,5-二酮底物的杂环结构中切除 H 2 CO 以生成喹唑啉酮。这种新型 AsqJ 催化途径由复杂底物中的单个取代基控制。 AsqJ 这种独特的底物导向反应性使得能够有针对性地生物催化生成喹诺酮或喹唑啉酮，这两种生物碱框架具有特殊的生物医学意义。
线粒体丙酮酸转运的丧失会引发心脏糖原的积累和心力衰竭
非标准缩写和首字母缩写2-DG，2-脱氧葡萄糖； kg，α-ketoglutarate; ADP，腺苷二磷酸； AMP，单磷酸腺苷； ATP，三磷酸腺苷； Angii，血管紧张素II； Cr，肌酸； DHAP，二羟基丙酮磷酸盐；粮农组织，脂肪酸氧化； FBP，果糖双磷酸酯； G6P，6-磷酸葡萄糖； GSD，糖原储存疾病； KD，生酮饮食； Kegg，基因和基因组的京都百科全书； LF，低脂； MPC，线粒体丙酮酸载体； NAD+和NADH，氧化和还原烟酰胺腺嘌呤二核苷酸； NADP+和NADPH，氧化和减少烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸盐； PCR，磷酸盐； PEP，磷酸烯醇丙酮酸； P/M，丙酮酸/苹果酸； R5p，5磷酸核糖； RT-QPCR，逆转录定量PCR，SEDO7P，SEDOHEPTULOSE 7-磷酸盐； UDP，尿苷二磷酸盐； UHPLC，超高性能液相色谱
能源进步-RSC Publishing
代谢重编程是一种现象，其中细胞因周围环境的刺激而改变其代谢途径。癌细胞o gen通过突变的代谢酶进行特异性的代谢重编程，并改变了细胞特异性cemanter-c c cem- c sem-lites的浓度。1 - 3这些化合物称为oncometabolites，它们促进癌症的生长和生存。2-羟基卢比速率（2-Hg）是具有对映异构体的oncometabolite。Genally，d -2 -Hg是由羟基酸氟戊二酸（A -kg）通过羟基乙酸 - 氧酸氧酸透铁生成酶产生的，而L -malate脱氢酶是从A -kg产生的，而L -2 -HG产生。然而，D - 和L -2 -HG分别通过D-和L -2 -HG脱氢酶转化为A -KG。这些转化有助于降低细胞中2-Hg浓度。4 - 6元代谢物2-Hg与异氯酸盐脱氢酶1和2（IDH1/2）的突变有关。野生型IDH1/2元代谢物等酸盐剂到-KG，并保护细胞免受氧化应激。IDH1/2突变，在神经胶质瘤，急性髓样白血病和其他恶性肿瘤中观察到，失去了正常能力，并从A -kg产生D -2 -HG（图。1）。D -2 -Hg的生产率超过了消除的速率，D -2 -Hg
多种酶系统的代谢启动支持早期缺氧的糖酵解，HIF1α稳定和人类癌细胞的存活
适应慢性缺氧是通过蛋白质表达的变化而发生的，蛋白质表达受到低氧诱导因子1α（HIF1α）的控制，对于癌细胞存活是必要的。然而，在HIF1α介导的转录程序完全确定之前，使癌细胞能够适应早期缺氧的机制仍然很少了解。在这里，我们在人类乳腺癌细胞中表明，在缺氧暴露3小时内，糖酵解液以HIF1α非依赖性方式增加，但受NAD +可用性的限制。早期缺氧的糖酵解ATP维持和细胞存活依赖于储备乳酸脱氢酶A的能力以及谷氨酸 - 氧化甲酸乳凝集酸酯酸酯酸酯酶1（GOT1）的活性，该酶是一种燃料的酶，该酶燃料母体脱氢酶1（MDH1）衍生的NAD NAD +。此外，GOT1保持较低的α-酮戊二酸水平，从而限制了早期缺氧中HIF1α稳定的丙酰羟化酶活性，并在后期缺氧中启用强大的HIF1α靶基因表达。我们的发现表明，在北莫西亚中，多种酶系统将细胞保持在启动状态下，准备支持增加糖酵解的糖酵解和HIF1α稳定在氧气限制下，直到其他需要更多时间的自适应过程已完全确定为止。
靶向谷氨酰胺溶解显示出在泼尼松龙敏感的和代谢重新连接的抗泼尼松龙的抗性B细胞儿童急性急性淋巴细胞性白血病细胞
摘要：复发儿童急性淋巴细胞白血病（CALL）的患者的预后仍然很差。治疗失败的主要原因是耐药性，最常见于糖皮质激素（GC）。泼尼松龙敏感和耐药性淋巴细胞之间的分子差异未得到充分研究，从而排除了新型和靶向疗法的发展。因此，这项工作的目的是阐明匹配的GC敏感和耐药细胞系之间分子差异的至少某些方面。为解决这个问题，我们进行了整合的转录组和代谢组学分析，该分析表明，缺乏对泼尼松龙的反应可能是由于氧化磷酸化，糖溶解，氨基酸，丙酮酸和核苷酸生物合成的变化而受到的基础，以及MTORC1和MyC的激活以及Myc的激活，以及Myc的激活，以及Myc的激活。试图通过三种不同的策略探索我们分析中抑制一种打击的潜在治疗作用，以三种不同的策略为目标，它们针对谷氨酰胺 - 谷氨酸 - α-酮戊二酸轴轴，所有策略都受损了，这些策略都受损了，这些策略受损，线粒体呼吸和ATP产生和诱导了凋亡。因此，我们报告说，泼尼松龙的抗性可能伴随着相当大的转录和生物合成程序的重新布线。在这项研究中确定的其他可药物靶标的抑制作用抑制谷氨酰胺代谢在GC敏感的敏感性中呈现了一种潜在的治疗方法，但更重要的是，在GC耐药的呼叫细胞中。最后，在复发的背景下，这些发现可能在临床上具有相关性 - 在公开可用的数据集中，我们发现基因表达模式表明，体内耐药性的特征在于与我们在体外模型中发现的相似代谢失调。
利用 CPI-613 靶向细胞代谢可增强胰腺癌细胞对放射疗法的敏感性
摘要目的：局部肿瘤进展是无法手术切除的胰腺导管腺癌 (PDAC) 患者发病率和死亡率显著上升的原因。迫切需要实现持久局部控制的新型有效方法。我们测试了 CPI-613 (devimistat)（一种首创的线粒体代谢小分子研究抑制剂）是否能够改变癌细胞能量代谢并使 PDAC 细胞对放射治疗 (RT) 敏感。方法和材料：分别使用台盼蓝染料排除试验、菌落形成试验和 7-氨基放线菌素 D 试验确定 RT 与 CPI-613 联合治疗对 PDAC 细胞 (MiaPaCa-2 和 Panc-1) 活力、克隆形成潜力和细胞死亡诱导的影响。使用 3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑溴化物和球状体形成试验测量了 CPI-613-RT 和化疗药物（吉西他滨或 5-氟尿嘧啶）在 MiaPaCa-2 细胞中的协同作用。使用液相色谱-质谱法分析用 RT、CPI-613 或两者处理的代谢物，以确定能量代谢的变化。结果：本研究表明，与单独使用 RT 相比，单次分次 RT（2 和 10 Gy）与 CPI-613 的组合显著抑制了 PDAC 细胞生长。分子分析显示，α-酮戊二酸脱氢酶在蛋白质水平上受到抑制。此外，我们证明，当用 RT-CPI-613 组合处理时，PDAC 细胞的细胞死亡率增加。对接受 CPI-613-RT 治疗的 PDAC 细胞进行靶向代谢组学分析，发现关键线粒体代谢物发生了改变，并且
单独使用谷氨酰胺酶CB-839和慢性淋巴细胞性白血病的组合的临床前研究
代谢重编程在癌症发展和患者生存中起关键作用。与其他B细胞恶性肿瘤相比，慢性淋巴细胞性白血病（CLL）的代谢不是高度活跃（1）；然而，它发展出代谢修饰的基础，其进展和对药物的抵抗力（2-4）。这些修饰中的一些影响氧化磷酸化（OXPHOS），并帮助癌细胞使用葡萄糖底物的替代方法来产生三磷酸腺苷（ATP）（ATP）（5）。ATP是OXPHOS的最终产品，提供了满足CLL细胞高能量需求的燃料。 已经表明，ATP的药理耗竭抑制RNA的合成并导致CLL细胞的凋亡（6）。 oxphos取决于三羧酸（TCA）循环的活性，该循环产生了电子传输链的能量前体。 由葡萄糖产生的乙酰辅酶A是TCA循环中最著名的底物。 然而，谷氨酰胺是癌细胞中Oxphos的主要驱动力，而谷氨酰胺限制，而不是葡萄糖有助于降低氧气摄取，并介导癌细胞的凋亡（7、8）。 OXPHOS无葡萄糖的加油所需的第一步是谷氨酰胺向谷氨酸的转化。 随后，谷氨酸为合成-Ketoglutarate（TCA循环的关键代谢产物）提供了底物（9）。 谷氨酰胺代谢中的限速线粒体酶是谷氨酰胺酶，它催化谷氨酰胺转化为谷氨酸和氨。 谷氨酰胺酶具有2种同工型：肾型谷氨酰胺酶-1（GLS-1）和肝型谷氨酰胺酶-2。ATP是OXPHOS的最终产品，提供了满足CLL细胞高能量需求的燃料。已经表明，ATP的药理耗竭抑制RNA的合成并导致CLL细胞的凋亡（6）。oxphos取决于三羧酸（TCA）循环的活性，该循环产生了电子传输链的能量前体。由葡萄糖产生的乙酰辅酶A是TCA循环中最著名的底物。然而，谷氨酰胺是癌细胞中Oxphos的主要驱动力，而谷氨酰胺限制，而不是葡萄糖有助于降低氧气摄取，并介导癌细胞的凋亡（7、8）。OXPHOS无葡萄糖的加油所需的第一步是谷氨酰胺向谷氨酸的转化。随后，谷氨酸为合成-Ketoglutarate（TCA循环的关键代谢产物）提供了底物（9）。谷氨酰胺代谢中的限速线粒体酶是谷氨酰胺酶，它催化谷氨酰胺转化为谷氨酸和氨。谷氨酰胺酶具有2种同工型：肾型谷氨酰胺酶-1（GLS-1）和肝型谷氨酰胺酶-2。GLS-1反过来具有2种替代剪接变体：谷氨酰胺酶C（GAC）和肾脏谷氨酰胺酶（KGA）。谷氨酰胺酶C的催化活性高于肾脏谷氨酰胺酶，通常在白血病细胞中上调（10，11）。已经表明，急性髓细胞性白血病（AML）细胞系中GLS-1基因的敲低破坏了谷氨酰胺驱动的OXPHOS，导致细胞增殖减少和凋亡诱导（10）。这表明改变使用谷氨酰胺的药物可能对CLL治疗有用。CLL细胞高度依赖于B细胞受体途径，该途径为细胞发育和成熟提供了信号。B细胞受体刺激的终点是NF-K B和MAP激酶途径的激活，这导致CLL细胞的增殖，迁移和存活。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）在通过B细胞 - 受体信号级联的信号转导中起关键作用。因此，它成为共价BTK抑制剂（例如ibrutinib）的有效靶标（12）。CLL中最常见的细胞遗传突变是13Q缺失（DEL [13Q]），在约50％的CLL病例中发现（13，14）。在DEL [13Q] CLL细胞中，删除了microRNA（miR）簇miR-15a/miR-16-1，导致其肿瘤抑制功能的丧失以及抗凋亡蛋白B细胞淋巴瘤-2（BCL-2）和髓样细胞白血病1（MCL-1）的过表达。失调的BCl-2表达有助于白血病细胞的存活和积累，而MCL-1蛋白对CLL细胞产生保护作用，抑制了凋亡（15、16）。因此，Bcl-2抑制剂venetoclax