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间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 的药理抑制剂通过靶向作用诱导免疫原性细胞死亡
1. 免疫原性细胞死亡：建立抗肿瘤免疫反应 10 1.1 调节性细胞死亡 10 1.1.1 细胞凋亡 10 1.1.2 坏死性凋亡 10 1.1.3 细胞焦亡 11 1.1.4 铁死亡 11 1.1.5 自噬性细胞死亡 12 框 1 .内在和外在凋亡 12 1.2 免疫原性细胞死亡 14 1.2.1 ATP，募集树突状细胞的基石 15 1.2.2 ANXA1，树突状细胞的指南针 16 1.2.3 钙网蛋白暴露引导肿瘤细胞摄取 17 1.2.4 HMGB1-TLR4 相互作用控制肿瘤抗原加工 18 1.2.5 ATP 的双重作用，从树突状细胞募集到 T 细胞启动 19 1.2.6 CXCL10，I 型干扰素的下游，募集/保留 T 细胞 19 表 1 . 免疫原性细胞死亡诱导剂（改编自 45 ） 21 1.3 ICD 诱导的肿瘤生长控制：体内证据 25 框 2 . ICD 背后的应激反应 28 1.4 ICD 的临床意义 30 1.4.1 ICD 作为化疗成功的预测因素 30 1.4.2 放射诱导的远隔效应 31
晚期前列腺癌中极光激酶A的治疗靶向
评论前列腺癌（PCA）通常从雄激素依赖性状态转变为雄激素剥夺疗法（ADT）后，更具侵略性的形式称为耐custatration-Castration-Castration-Castration canstration Cancer（CRPC）。ADT，包括手术或医疗cast割，最初通过抑制Andro Gen受体（AR）信号传导来减轻肿瘤负担，这是Pros Tate癌症生长的关键驱动力[1，2]。但是，由于恢复或绕过AR信号的几种机制，CRPC最终会发展。这些机制包括AR基因扩增，AR突变，con活性AR剪接变体的表达和肿瘤内雄激素合成[1-3]。该过渡的基础机制涉及遗传，表观遗传和激素变化，这些变化促进了细胞塑性。关键的遗传改变包括肿瘤抑制基因（例如RB1，TP53和PTEN）的丧失，以及表观遗传调节剂（例如EZH2）的变化，这有助于从前列腺腺癌cinoma转变为NEPC [4，5]。此外，诸如ASCL1和SOX2之类的转录因子在驱动神经内分泌分化和主要表型中起着至关重要的作用[6，7]。NEPC的发展通常遵循广泛的雄激素受体途径抑制剂，抗雄激素耐药性和雄激素受体表达的丧失。尽管循环雄激素的cas含量水平，但这些适应性允许持续的AR活性，驱动肿瘤pro的疗程[1，2]。CRPC肿瘤的一个子集可以独立于AR信号传导并采用神经内分泌特征，从而导致神经内分泌前列腺癌（NEPC）。NEPC的出现与对常规疗法的抵抗力和预后不良有关。NEPC的特征是AR表达的丧失和神经内分泌标记物的增益，例如铬烷蛋白A和突触素蛋白[4]。这种过渡通常是由遗传和表观遗传学变化驱动的，包括肿瘤SUP压力器（如TP53和RB1）的丧失，谱系的激活
系统药理学筛查揭示了上膜膜瘤中的MERTK和其他靶向激酶
。cc-by-nd 4.0国际许可证（未经同行评审证明）获得的是作者/资助者，他已授予Biorxiv的许可证，以永久显示预印本。它是制作
激酶抑制剂结合亲和力用验证的图形编码器和语言模型
动机：抑制剂 - 激酶结合亲和力的准确预测对于药物发现和医疗应用至关重要，尤其是在治疗诸如癌症之类的疾病中。现有的预测抑制剂 - 激酶亲和力的方法仍然面临挑战，包括数据表达不足，功能提取有限和性能低。尽管通过人工智能（AI）方法（尤其是深度学习技术）取得了进展，但许多当前的方法未能捕获激酶与抑制剂之间的复杂相互作用。因此，有必要开发更先进的方法来解决抑制剂 - 激酶结合预测中的现有问题。结果：这项研究提出了Kinhibhib，这是抑制剂 - 激酶结合亲和力预测指标的新型框架。kinhibit会整合自我监督的预训练的预训练的分子编码器和蛋白质语言模型（ESM-S），以有效提取特征。kinhibit还采用特征融合方法来优化抑制剂和激酶特征的融合。实验结果证明了这种方法的优越性，在三种MAPK信号途径激酶的抑制剂预测任务中，精度达到了92.6％的精度：RAF蛋白激酶（RAF），有丝分裂原激活的蛋白激活蛋白激酶激酶激酶（MEK）和细胞外信号调节激酶（ERK）。此外，该框架在包含200多个激酶的数据集上达到了令人印象深刻的精度。这项研究为药物筛查和生物科学提供了有希望的有效的工具。
激酶抑制剂结合亲和力用验证的图形编码器和语言模型
动机：抑制剂 - 激酶结合亲和力的准确预测对于药物发现和医疗应用至关重要，尤其是在治疗诸如癌症之类的疾病中。现有的预测抑制剂 - 激酶亲和力的方法仍然面临挑战，包括数据表达不足，功能提取有限和性能低。尽管通过人工智能（AI）方法（尤其是深度学习技术）取得了进展，但许多当前的方法未能捕获激酶与抑制剂之间的复杂相互作用。因此，有必要开发更先进的方法来解决抑制剂 - 激酶结合预测中的现有问题。结果：这项研究提出了Kinhibhib，这是抑制剂 - 激酶结合亲和力预测指标的新型框架。kinhibit会整合自我监督的预训练的预训练的分子编码器和蛋白质语言模型（ESM-S），以有效提取特征。kinhibit还采用特征融合方法来优化抑制剂和激酶特征的融合。实验结果证明了这种方法的优越性，在三种MAPK信号途径激酶的抑制剂预测任务中，精度达到了92.6％的精度：RAF蛋白激酶（RAF），有丝分裂原激活的蛋白激活蛋白激酶激酶激酶（MEK）和细胞外信号调节激酶（ERK）。此外，该框架在包含200多个激酶的数据集上达到了令人印象深刻的精度。这项研究为药物筛查和生物科学提供了有希望的有效的工具。
有机阳离子转运体在酪氨酸激酶抑制剂的药代动力学、药效学和药物相互作用中的作用
摘要：酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 在癌症治疗方法的革命性发展中发挥了决定性作用，为提高生活质量提供了非侵入性、可耐受的治疗方法。尽管如此，TKI 治疗的反应程度和持续时间取决于癌症分子特征、产生耐药性的能力、种系变异引起的药代动力学改变以及膜转运蛋白和代谢酶水平上不必要的药物相互作用。大量获批的 TKI 是有机阳离子转运蛋白 (OCT) 的抑制剂。少数也是它们的底物。这些转运蛋白具有多特异性，在正常上皮细胞中高度表达，特别是在肠道、肝脏和肾脏中，因此可以说是 TKI 与其他 OCT 底物相互作用的相关位点。此外，OCT 通常在癌细胞中受到抑制，可能导致癌细胞对 TKI 产生耐药性。本文回顾了体外和体内报道的 OCT 与已批准和正在开发的 TKI 的相互作用，并批判性地讨论了其潜在的临床影响。
EIF2AK2 激酶检测试剂盒
描述 EIF2AK2 激酶检测试剂盒旨在测量 EIF2AK2（真核翻译起始因子 2 α 激酶 2）激酶活性，以使用 ADP-Glo™ 作为检测试剂进行筛选和分析应用。该检测试剂盒采用方便的 96 孔格式，含有足够的纯化重组 EIF2AK2 激酶（氨基酸 252 端）、激酶底物、ATP 和激酶检测缓冲液，可用于 100 次酶反应。背景 EIF2AK2（真核翻译起始因子 2 α 激酶 2，也称为 PKR）是一种蛋白激酶，已证实参与 HIV/gp120 相关神经变性。1 EIF2AK2 是 gp120 神经毒性的关键介质，也是对各种形式的环境压力作出反应的蛋白激酶家族的底物。EIF2AK2 在 mRNA 翻译、细胞增殖和细胞凋亡中起着关键作用。 EIF2AK 和 p53 之间的新型串扰可能对细胞增殖和肿瘤发生有影响。应用
第三届激酶靶向药物研发峰会
• Lumit 免疫测定细胞系统是一种均质生物发光免疫测定，它将免疫检测与酶亚基互补相结合，可直接在细胞裂解物中测量目标分析物 • 蛋白质磷酸化检测：Lumit 免疫测定能够快速、无需清洗地检测激酶信号通路（如 RAS-MAPK/ERK）中的磷酸化，以进行抑制剂评估和分析 • 靶向蛋白质降解 (TPD)：Lumit 免疫测定能够有效分析多种细胞系中 PROTAC 介导的蛋白质降解，支持靶向激酶降解 • 高通量筛选 (HTS)：Lumit 免疫测定针对可扩展的 HTS 进行了优化，能够有效筛选 384 孔和 1536 孔格式的激酶途径调节剂
脑膜瘤中 MAP 激酶和 Pi3K-Akt-mTOR 通路的共同靶向作用：Alpelisib 和 Trametinib 的临床前研究
摘要：复发性或高级别脑膜瘤是一种尚未得到满足的医疗需求。最近，我们证明依维莫司靶向 mTOR 在体外和人体中都是相关的。然而，依维莫司诱导 AKT 活化，这可能会影响该药物的抗增殖作用。此外，MAP 激酶通路已被证明与脑膜瘤肿瘤发生有关。因此，我们通过结合使用 Pi3k 抑制剂 alpelisib 和 MEK 抑制剂 trametinib 来靶向 Pi3k‐AKT‐mTOR 和 MAP 激酶通路。我们的研究是在人脑膜瘤细胞系和大量原代培养物上进行的，这些原代培养物来自 63 个新手术的脑膜瘤，包括 35 个 WHO 1 级、23 个 2 级和 5 个 3 级，其中一半表现出 NF2 基因组改变。在所有细胞系和 32 个随机选择的肿瘤中，无论基因组状态、组织学亚型或等级如何，Alpelisib 对细胞活力和增殖的抑制作用均高于依维莫司。曲美替尼还强烈抑制细胞增殖并诱导 AKT 活化。Alpelisib 和曲美替尼联合治疗可逆转曲美替尼诱导的 AKT 活化，并诱导附加抑制作用，无论细胞系或肿瘤特征如何。共同靶向途径似乎很有前景，可能特别适用于侵袭性脑膜瘤。
TREX1 相关家族性冻疮性狼疮伴有脑动脉瘤，可用 Janus 激酶抑制剂治疗
一名 28 岁的韩国男性患者，18 岁时曾患桥本甲状腺炎和脑动脉瘤破裂导致的蛛网膜下腔出血，耳朵、手指和脚趾出现寒冷诱发的冻疮病变；腿部出现网状疹（皮肤红斑狼疮病面积和严重程度指数 [CLASI] 评分为 14）；手脚出现炎性关节炎（图 1A）。他的神经系统检查正常。系统检查未见异常，无相关家族史。随访脑血管造影显示多个微小囊状动脉瘤（图 2）。血液检查显示轻度白细胞减少（3.5 × 10 9 /L）和中性粒细胞减少（1.4 × 10 9 /L）。所有其他实验室和影像学检查结果均正常，包括炎症标志物、感染性血清学、ANA、类风湿因子、补体和尿液分析。基因检测显示 TREX1 c.52G>A、p.(Asp18Asn) 杂合，证实了 FCL 的诊断。