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不具有 KRAS、TP53、CDKN2A 的胰腺腺癌
胰腺癌是一种发病率不断上升的胃肠道恶性肿瘤，5 年生存率不足 10% (1)。转移性疾病的中位生存期约为 6 个月。与低收入国家相比，发达国家的发病率最高，男性发病率仅略高于女性 (2)。2019 年，美国有 45,750 人死于胰腺腺癌 (1)。尽管胰腺癌是全球第十三大常见癌症，有 458,000 例病例，但它却是死亡率排名第七的癌症 (3)。由于胰腺癌早期扩散且早期无症状，因此通常在晚期才出现。此外，尽管近年来随着更有效的化疗方案的引入，化疗治疗和管理有所改善，但对放疗和化疗的抵抗力仍是死亡率增加的原因之一 (4-7)。因此，迫切需要在阐明胰腺分子致癌作用的基础上改进全身治疗，而这是过去几十年来基因组癌症研究的成果 (8)。
Bcl-xL 是 KRAS 后细胞凋亡的关键介质
摘要 ◥ 新型 KRAS G12C 共价抑制剂在 KRAS G12C 突变 (MT) 结直肠癌患者中表现出有限的反应率。因此，需要能够实现深度和持久反应的新型 KRAS G12C 抑制剂组合策略。使用小分子 KRAS G12C 抑制剂 AZ '1569 和 AZ '8037。为了确定 AZ '1569 的新型候选组合策略，我们进行了 RNA 测序、siRNA 和高通量药物筛选。在一组 KRAS G12C MT 结直肠癌细胞和体内验证了热门匹配。生成并表征了 AZ '1569 抗性的结直肠癌细胞。我们发现在 KRAS G12C MT 模型中对 AZ '1569 的反应是异质的。 AZ '1569 单独使用或与化疗或针对 EGFR/KRAS/AKT 轴的药物联合使用时，无法诱导细胞凋亡。使用系统生物学方法，我们确定抗凋亡 BH3 家族成员 BCL2L1/Bcl-xL 是最热门的
靶向治疗非小细胞肺癌中的致癌基因 KRAS
简单总结：v-Ki-ras2 Kirsten 大鼠肉瘤病毒致癌基因 ( KRAS ) 是 NSCLC 中最常见的驱动因素，靶向致癌 KRAS 是治疗非小细胞肺癌 (NSCLC) 的一大挑战。虽然几种共价 KRAS G12C 抑制剂已成为新型抗 KRAS 疗法，但鉴于 KRAS 突变肿瘤的巨大异质性，仍然需要开发涉及靶向致癌 KRAS 加上其他靶向药物的联合疗法。在这篇综述中，我们总结了致癌 KRAS 驱动的 NSCLC 的生物学和免疫学特征以及突变 KRAS 靶向治疗的临床前和临床证据。我们还讨论了对 KRAS G12C 抑制剂的耐药机制以及克服这种耐药性的可能治疗策略。
获得了对KRAS（G12C）抑制癌症
这项研究中总共包括38例患者：27例非小细胞肺癌，10例结直肠癌和1例患有阑尾癌。在17例患者（占队列的45％）中检测到了对Adagrasib的抗性的假定机制，其中7例（共18％的队列）具有多种复合机制。获得的KRAS改变包括G12D/R/V/W，G13D，Q61H，R68S，H95D/Q/R，Y96C和KRAS G12C等位基因的高级扩增。获得的抗性旁路机制包括MET放大；在NRA，BRAF，MAP2K1和RET中激活突变；涉及ALK，RET，BRAF，RAF1和FGFR3的致癌融合； NF1和PTEN中的功能丧失突变。在九名肺腺癌患者中有两名可用，可提供成对的组织生物 - 生物膜样品，在没有任何其他耐药机制的情况下观察到组织学转化向鳞状细胞癌。使用体外深突变扫描屏幕，我们系统地定义了赋予KRAS G12C抑制剂抗性的KRAS突变的景观。
Igf2bp1 的小分子抑制剂可抑制 Kras 和 pro ...
摘要 Igf2bp1 是一种癌胚 RNA 结合蛋白，其在多种类型的癌症中的表达与关键促癌 RNA 的上调、预后不良和生存率降低有关。重要的是，Igf2bp1 与 Kras 突变协同作用，增强信号传导和致癌活性，这表明抑制 Igf2bp1 的分子可能具有治疗潜力。在这里，我们分离出一种小分子，它与 Igf2bp1 KH3 和 KH4 结构域边界的疏水表面相互作用，并抑制与 Kras RNA 的结合。在细胞中，该化合物降低 Kras 和其他 Igf2bp1 mRNA 靶标的水平，降低 Kras 蛋白，并抑制下游信号传导、伤口愈合和软琼脂中的生长，所有这些都没有任何毒性。这项研究为改善肺癌和其他癌症中表达 Igf2bp1 的肿瘤的预后提供了一种途径。
KRAS很容易受到细胞中可逆Switch-II袋装的互动
1。Promega Corporation。2800 Woods Hollow Road，威斯康星州麦迪逊，美国53719，美国2。 霍华德·休斯医学院蜂窝和分子药理学系，加利福尼亚大学旧金山分校，旧金山，加利福尼亚州94158，美国3。 这些作者同样贡献2800 Woods Hollow Road，威斯康星州麦迪逊，美国53719，美国2。霍华德·休斯医学院蜂窝和分子药理学系，加利福尼亚大学旧金山分校，旧金山，加利福尼亚州94158，美国3。霍华德·休斯医学院蜂窝和分子药理学系，加利福尼亚大学旧金山分校，旧金山，加利福尼亚州94158，美国3。这些作者同样贡献
INCB161734：一种新颖，有效和口服的可生物可利用KRAS G12D选择性抑制剂在KRAS G12D突变肿瘤中表现出抗肿瘤活性
INCB161734与具有皮摩尔亲和力（K D）的开关II袋中的G12D突变体的GDP和GTP形式结合，并且对野生型（WT）KRAS的选择性> 80倍。INCB161734在无细胞测定中（IC 50 <3 nm）中有效抑制SOS1依赖性GDP/GTP交换活性，并且对G12D与WT KRAS的选择性> 40倍。此外，使用G12D突变体与WT癌症衍生的细胞系，在各种细胞测定中，INCB161734在WT中表现出高于WT的高选择性。INCB161734有效抑制ERK磷酸化（KRAS活性的相关性），在7个小鼠G12D细胞系中，平均IC 50中的平均IC 50中的14.3 nm（范围：1.9-45.2 nm）；在14 wt细胞系中，在1μM（最大测试浓度）下观察到平均21.5％的抑制作用。同样，INCB161734抑制G12D突变细胞系的增殖，平均IC 50中的154 nm中的IC 50（范围：8.3-318 nm）横跨相同的7人G12D细胞系；在相同的14 wt细胞系中，在1μm处观察到<30％的抑制作用（平均13％）。用INCB161734处理在PDAC细胞系（G12D HPAC）中诱导caspase 3/7裂解，EC 50 <100 nm； WT细胞系中的caspase 3/7切割（NCI-H838）未以高达5μm的剂量诱导。此外，INCB161734在G12D HPAC细胞系中诱导细胞周期停滞（S期抑制），IC 50 12.8 nm； WT NCI-H838细胞系中的S期抑制仅以更高的剂量发生（IC 50>3.3μm）。
kras g12c 抑制剂 - 礼来肿瘤学管道数据库
关键纳入标准 • 按照《实体肿瘤疗效评价标准》1.1 版 (RECIST v1.1) 定义的可测量疾病 • 肿瘤组织或循环肿瘤 DNA 中存在 KRAS G12C 突变的证据 • 组织学或细胞学证实的局部晚期、不可切除和/或转移性癌症诊断并符合队列特定标准 • 东部肿瘤协作组 (ECOG) 体能状态为 0 或 1 • 器官功能充足 • 停止所有之前的癌症治疗并解决任何重大持续不良事件 (AE)，除某些情况外 • 能够吞咽胶囊/药片 • 同意并坚持使用避孕药（如适用） • 对于研究的某些部分（例如，两个组别中的一组采用奥洛莫拉西布加帕博利珠单抗，以及一组采用奥洛莫拉西布加帕博利珠单抗、培美曲塞和铂类疗法），组织学或细胞学证实的分期IIIB-IIIC 或 IV 期 NSCLC，在晚期/转移性情况下未接受过治疗，不适合进行根治性手术或放射治疗。接受过辅助和新辅助治疗的未接受过治疗的患者，如果在入组前至少 6 个月完成了最后一剂全身治疗，则符合条件。对于上述奥莫拉西布加帕博利珠单抗组中未接受过治疗的患者，可在入组前 21 天内开始单周期帕博利珠单抗治疗。对于奥莫拉西布加帕博利珠单抗、培美曲塞和铂类治疗组中未接受过治疗的患者，可在入组前 21 天内开始单周期除奥莫拉西布以外的任何或所有药物治疗。可能会延迟开始研究治疗，以留出足够的时间从治疗相关毒性中恢复 • 对于研究的一部分，参与者必须已经接受过至少一种先前的含奥沙利铂或伊立替康的治疗晚期或转移性结直肠癌 (CRC) 的方案
KRAS G12C 突变型非小细胞肺癌
在全国范围内的 NSCLC 患者队列中，我们通过 NGS 反射检测驱动突变，并展示了与 KRAS 突变状态相关的人口统计学、临床基线特征和生存的详细结果。我们展示了 KRAS G12C 患者和其他 KRAS 突变患者在男女性别分布、与中枢神经系统疾病相关的转移模式以及对总体生存的影响方面的显著差异。背景：与 KRAS 突变亚型相关的人口统计学真实世界数据至关重要，因为针对 p.G12C 变体的靶向药物已获批准。方法：我们在 2016 年至 2019 年期间在瑞典国家肺癌登记处确定了 6183 名报告了 NGS KRAS 状态的 NSCLC 患者。排除其他可靶向驱动因素后，研究了三个队列：KRAS-G12C（n = 848）、KRAS-其他（n = 1161）和驱动因素阴性的 KRAS-野生型 (wt)（n = 3349）。结果：KRAS 突变和 p.G12C 变异的患病率在腺癌中分别为 38%/16%，在 NSCLC-NOS 中为 28%/13%，在鳞状细胞癌中为 6%/2%。与 KRAS-wt (48%) 相比，女性在 KRAS-G12C (65%) 和 KRAS-其他 (59%) 队列中的比例更高。第四期 KRAS- G12C 患者中，有较高比例 (28%) 出现中枢神经系统转移（相比 KRAS-其他 [19%] 和 KRAS-野生 [18%]）。在 I-IIIA 期中，突变组之间的生存率无差异。在第四期中，KRAS-G12C 和 KRAS-其他（5.8 个月/5.2 个月）的诊断日期中位总生存期 (mOS) 较短，而 KRAS 野生（6.4 个月）。第四期患者中女性的预后较好，但 KRAS-G12C 亚组除外，其中 mOS 相似
通过 Frederick RAS 计划靶向 KRAS 的进展
- 超过 3,000 个单独的 RAS 和 RAS 通路质粒 - 180 个基因中每个基因至少有 1 个请求 - 21 个完整的 RAS 通路试剂盒（每个试剂盒含 360 个质粒） - 23 个完整的 RAS 突变体试剂盒（每个试剂盒含 61 个质粒）