Elliot Israel,医学博士1,Loren C. Denlinger,医学博士,博士2,Leonard B. B. Bacharier,医学博士3,Lisa M. Lavange,PhD 4,Wendy C. Moore,MD 5,Michael C. Peters,Michael C. Peters,MD 6,MD 6,MD 6,Steve N. Georas,Georas,MD 7,MD J. Wright,Rosalind J. Wright,MD,MD,MD.M. PHD,PARD,PARD,PARD。 ,Praveen Akuthota,MD 11,Julia Bach,BSN,RN 2,Eugene R.Bleecker,MD 12,Juan Carlos Cardet,MD 13,Tara F. Carr,MD 12,Mario Castro,Mario Castro,MD,MD,MD,MPH 14,Angeles Cinelli,Cinelli,Ba 35,Ba 35,Suzy A.A. A.A. A.A. Comhair, PhD 15 , Ronina A. Covar, MD 16 , Laura Crotty Alexander, MD 11 , Emily A. DiMango, MD 17 , Serpil C. Erzurum, MD 15 , John V. Fahy, MD, MSc 6 , Merritt L. Fajt, MD 18 , Benjamin M Gaston, MD 19 , Eric A. Hoffman, PhD 20 , Fernando Holguin, MD,MPH 21,Daniel J. Jackson,医学博士2,Sonia Jain,Sonia Jain,PhD 11,Nizar N. Jarjour,MD 2,Yuan JI,Yuan JI,PhD 22,Nicholas J. Kenyon,MAS 23,MAS 23,Michael R. Kosorok,Michael R. Kosorok,Michael R. Kosorok,Phd 4,Monica Kraft,Monica Kraft,Monica Kraft,MD12,MD 12,MD 12,MD,JRISHNAN MD,LIE和MSERH MD,MSJESH KUM JUMJ,MSJESH KUMJ,MSJESH KUM JUMJ,MSJ,MSJ,MSJ, MD 26,21,Mark C. Liu,MD 27,Ngoc P. Ly,MD,MPH 6,M.Alison Marquis,Mstat 4,Mstat 4,Fernando D. Martinez,MD 12,James N. Moy,MD 28,Wanda K. O'Neal,PhD 29,Phd 29,Phd 29,Ph.罗斯,医学博士32,刘易斯·史密斯(Lewis J. A. Zeki,医学博士,MAS 23和Anastasia Ivanova,博士4
1,John J. 1,1月1日,西蒙1,西蒙,CIM 1,克里山2,罗伯特·瑞斯4*,桑德胡5 5 **,丹妮卡·B·斯坦尼莫维奇5 ***,塞尔吉奥·帕勃罗·萨迪2,ABL Bio,Inc。2。赛诺菲3。南加州大学4。加利福尼亚大学圣地亚哥大学5。******各自的公司和页面的年龄。他们有股权。赛诺菲和赛诺菲。摘要。病人。这种方法不仅必须证明对α -Syn聚集体的靶向选择性,而且还必须实现适当的大脑暴露以具有所需的治疗作用。在这里,我们提供了用于治疗突触核苷的下一代抗体的临床前数据。SAR446159(ABL301)是由α-Syn结合免疫球蛋白(IgG)和工程胰岛素类似生长因子受体1(IGF1R)结合单链变量片段(SCFV)组成的双特异性抗体(IGG),可作为Blbb构成抗血小板。SAR446159与α -Syn聚集体紧密结合,并在体外和体内防止其播种能力。与SAR446159孵育降低了神经元中的α -Syn预纤维(PFF)摄取,并促进了小胶质细胞的吸收和清除率。在纹状体中注射α -Syn PFF的野生型小鼠中,用SAR446159处理
调查受益于来自各部委/部门和组织官员的评论和意见,特别是商务部秘书长 Anup Wadhawan、商务部特别秘书长(物流)Pawan Kumar Agarwal、商务和工业部总干事 Amit Yadav、商务和工业部总干事兼秘书长兼总干事 Bidyut Behari Swain、加尔各答 DGCI&S 总干事 Amitabha Pradhan、国家生产力委员会总干事 Arun Kumar Jha、商务部联合秘书长(物流)Anant Swarup、商务部经济顾问 Praveen Mahto、商务部主任 Renu Lata、加尔各答 DGCI&S 联合主任 Shruti Shukla、化学和化肥部长额外私人秘书 (APS) Pratiyush Kumar 和Rishika Choraria,商务部助理主任;Subhankar Pramanik,加尔各答 DGCI&S 助理主任;Love Gogia,商务部顾问;Arpit Bhargava,商务部顾问; Baldeo Purushartha,JS,DEA IPF 部门; NCTF 秘书处助理专员,税务部,Mridul K Sagar 博士,印度储备银行 (RBI) 执行董事,Deba Prasad Rath,印度储备银行主管官员,Rajiv Jain,印度储备银行主任,John Guria,印度储备银行,Soumasree Tewari,印度储备银行助理顾问,Ranjeev,印度储备银行助理顾问,Jitender Sokal,印度储备银行经理,Ajit Ratnakar Joshi,DSIM 主管,印度储备银行;Rajat Sinha,CSD 主任,印度储备银行;Anand Prakash,MPD 主任,印度储备银行;印度缉毒署援助、会计和审计司 (CAAA) 主管 Sukhbir Singh、印度缉毒署援助、会计和审计司 JP Singh、世界资源研究所的 Tirthankar Mandal、Deepak Sriram Krishnan、Pamli Deka 和 Namrata Ginoya、气候政策倡议的 Labanya Prakash Jena;印度工业发展部首席顾问 Rajat Sachar;印度粮食及农业组织高级顾问 Usha Suresh、粮食及农业组织 EA Indrani Kaushal 女士、粮食及农业组织经济顾问 Shri Arun Kumar、粮食及农业组织 DD Shri Gaurav Katiyar;电力部高级顾问 Raj Pal、民航部高级顾问 Vandana Aggarwal、卫生和住房部经济顾问 Dinesh Kapila、交通部公共服务与水务部经济顾问 Arvind Chaudhary、DPE 经济顾问 Agrim Kaushal、煤炭部经济顾问 Animesh Bharti、交通部经济顾问 Anshuman Mohanty;中小企业发展顾问 Santanu Mitra、中小企业发展顾问 Ashwini Lal、中小企业主任 Deepak Rao、中小企业联合发展顾问 JDC、矿业部经济顾问 Alok Chandra、电信部经济顾问 Preeti Nath、钢铁部经济顾问 Awadhesh Kumar Choudhary、纺织部经济顾问 Gaurav Kumar、铁道部经济顾问 Kusum Mishra; SV Ramana Murthy,副总干事,R. Savithri 女士,MoSPI 副总干事。
[wid],2022)危机。这些相互联系的危机一直在破坏全球供应链:极端天气事件中断了对现代经济学依赖的资源的访问,而它们造成的痛苦使我们暂停了集体,以反思供应链管理纪律所做的事情。Pagell和Shevchenko(2014)召集了可持续供应链管理的研究状态,该研究的重点是供应链的设计,协调和管理,“最低期望真正可持续的供应链的最低期望是维持环保性可行性,同时对社会或环境系统不受伤害,也没有损害。他们得出的一个重大结论是,研究提供了“有限的洞察力,即如何解决一个经济上可行的供应链,在微型妈妈中,这种供应链不会造成任何伤害,甚至可能对社会和环境系统产生积极或再生的影响。”需要超越最小的危害逻辑,朝着社会生态系统更加重要的供应链,考虑到加速的气候,生物多样性和不平等危机。A decade after Pagell and Shevchenko ' s ( 2014 ) article, research has examined important themes such as sustain- able sourcing (e.g., Wohlgezogen et al., 2021 ), circular supply chains (e.g., Dhanorkar et al., 2019 ; Lee & Tongarlak, 2017 ), and social and environmental upgrading in global supply chains (e.g., Castaldi et Al。,2023年; Gereffi&Lee,2016年;生态学家研究了再生系统,但它们的框架是当地景观生态学的。强调再生思维和做的价值,但再生供应连锁店需要更多,呼吁管理人员认识,整体并有目的地为当地社区和自然生态系统做出贡献,以便其组织可以开始重建自然和社会资本(Konietzko等人,2023年;Muñoz&Branzei,2021年)。再生供应链的独特方面是,它通过涉及创建和分发产品或服务的经济和物理交易来连接否则将与其他景观联系起来。建筑物的再生供应链需要多样化的供应链成员与各种地理位置(包括“全球北方”和“全球南部”环境),多个级别(本地和全球)以及跨时间和长期(短期和长期)(短期和长期)(例如,202; bansal et a a n of a n a n a n a n a n a n a n a n a n a n a n a n a n a n a n a n af,all and and and a a g and and and and and and and(包括“全球”和全球的多个),; ev。不幸的是,我们仍然对再生供应链的设计,协调和治理一无所知。本文旨在邀请和激发有关组织方式的知识建设,以帮助社会生态系统繁荣发展,并促进公平的,有效的经济交流。
[wid],2022)危机。这些相互联系的危机一直在破坏全球供应链:极端天气事件中断了对现代经济学依赖的资源的访问,而它们造成的痛苦使我们暂停了集体,以反思供应链管理纪律所做的事情。Pagell和Shevchenko(2014)召集了可持续供应链管理的研究状态,该研究的重点是供应链的设计,协调和管理,“最低期望真正可持续的供应链的最低期望是维持环保性可行性,同时对社会或环境系统不受伤害,也没有损害。他们得出的一个重大结论是,研究提供了“有限的洞察力,即如何解决一个经济上可行的供应链,而在微型妈妈中,这种供应链不会造成任何伤害,甚至可能对社会和环境系统产生积极或再生的影响。”需要超越最小的伤害逻辑,并朝着供应链迈进,鉴于气候,生物多样性和不平等危机的加速,生态系统比以往任何时候都更加重要。A decade after Pagell and Shevchenko ' s ( 2014 ) article, research has examined important themes such as sustain- able sourcing (e.g., Wohlgezogen et al., 2021 ), circular supply chains (e.g., Dhanorkar et al., 2019 ; Lee & Tongarlak, 2017 ), and social and environmental upgrading in global supply chains (e.g., Castaldi et Al。,2023年; Gereffi&Lee,2016年;生态学家研究了再生系统,但它们的框架是当地景观生态学的。强调再生思维和做的价值,但再生供应连锁店需要更多,呼吁管理人员认识,整体并有目的地为当地社区和自然生态系统做出贡献,以便其组织可以开始重建自然和社会资本(Konietzko等人,2023年;Muñoz&Branzei,2021年)。再生供应链的独特方面是,它通过涉及创建和分发产品或服务的经济和物理交易来连接否则将与其他景观联系起来。建筑物的再生供应链需要多样化的供应链成员与各种地理位置(包括“全球北方”和“全球南部”环境),多个级别(本地和全球)以及跨时间和长期(短期和长期)(短期和长期)(例如,202; bansal et a a n of a n a n a n a n a n a n a n a n a n a n a n a n a n a n a n a n af,all and and and a a g and and and and and and and(包括“全球”和全球的多个),; ev。不幸的是,我们仍然对再生供应链的设计,协调和治理一无所知。本文旨在邀请和激发有关组织方式的知识建设,以帮助社会生态系统繁荣发展,并促进公平的,有效的经济交流。
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57 先天性心脏缺陷 (CHD) 是最常见的出生缺陷类型,全球发病率为 58 1% (Wu et al., 2020)。CHD 中很大一部分是圆锥动脉干缺陷,59 这是由于心脏流出道 (OFT) 重塑不当引起的,OFT 是连接心室和咽弓动脉 (PAA) 的胚胎结构 (Keyte and 61 Hutson, 2012; Neeb et al., 2013)。在胚胎发生过程中,OFT 被重塑为成熟的主动脉和肺动脉,以分离含氧血液和缺氧血液的循环。63 该过程由胚胎心脏的不同组织之间的相互作用协调:64 第二心脏场衍生细胞、OFT 腔内心内膜细胞和心脏神经嵴细胞 (CNCC)。 CNCC 功能失调是许多圆锥动脉干缺陷的主要原因 66 ,也是许多已知的多系统发育障碍的诱因(Neeb 等人,2013;Vega-67 Lopez 等人,2018)。68 CNCC 起源于神经管边界,并迁移到 PAA 和 OFT,在那里 69 它们促进血管重塑并形成动脉平滑肌细胞内壁 70 (Keyte and Hutson,2012)。填充 OFT 垫的 CNCC 融合在一起形成 71 主动脉肺动脉 (AP) 隔,该隔从 OFT 的远端边缘发展直至与室间隔融合 72,形成主动脉和肺动脉两条不同的血管。 73 在小鼠中,OFT 分隔发生在胚胎第 11.5 天 (E) 和第 13.5 天之间 (Krishnan 等人,74 2014)。75 神经嵴发育需要复杂的基因表达时空调控。76 大多数研究集中在信号通路和转录因子上,而 77 表观遗传调控的研究相对不足 (Martik and Bronner, 2017; Neeb 等人,78 2013; Stefanovic 等人,2021; Yan 等人,2021)。尽管如此,已发现一些表观遗传调节因子对 CNCC 的正常发育至关重要,这些调节因子与各种先天性疾病有关,包括 Coffin-Siris (Brg1)、CHARGE (CHD7) 和 Williams (BAZ1B) 综合征 (Barnett 等人,2012 年;Li 等人,2013 年;Yan 等人,2021 年;Yan 等人,82 2020 年)。83 染色质调节因子对于基因表达的时空调控至关重要,这对于协调复杂的 OFT 重塑过程必不可少,尽管神经嵴辅助心脏发育中的大部分过程仍不清楚 (Yan 等人,2021 年)。 ANKRD11 86(锚蛋白重复域 11;以前称为 ANCO1)是一种染色质调节剂,可募集 87 组蛋白乙酰化修饰蛋白,例如组蛋白去乙酰化酶 HDAC3 和 P/CAF 88(p300/CBP 相关因子)乙酰转移酶复合物亚基,以调节全局基因 89 表达(Gallagher 等人,2015 年;Li 等人,2008 年;Zhang 等人,2004 年)。90 ANKRD11 或含有 ANKRD11 的 16q24.3 微缺失中的杂合变异会导致 KBG 综合征(OMIM 91 #148050),一种常染色体显性多系统发育障碍。患有 KBG 92 综合征的患者表现出整体发育迟缓、身材矮小、颅面缺陷和智力 93 障碍(Digilio 等人,2021 年;Gnazzo 等人,2020 年;Goldenberg 等人,2016 年;Handrigan 等人,94 2013 年;Low 等人,2016 年;Murray 等人,2017 年;Ockeloen 等人,2015 年;Sirmaci 等人,2011 年;95 Willemsen 等人,2010 年)。约 40% 的患者有心血管缺陷,包括 96 主动脉缩窄、动脉导管未闭、瓣膜狭窄和室间隔缺损 (VSD) 97 (Digilio 等人,2021;Guo 等人,2022;Kierzkowska 等人,2023)。值得注意的是,这些心血管 98 缺陷表明 CNCC 功能可能失调 (Neeb 等人,2013;Vega-Lopez 等人,2018)。然而,Ankrd11 在 CNCC 命运或心脏发育中的作用尚不清楚。100
致谢 中期审查工作组受益于许多人提出的意见和观察,这些意见和观察通常非常广泛,并且总是受到高度赞赏。这些贡献的价值得到了充分的认可。在一些情况下,这些观察是深刻的;工作组总是对这些意见进行深入考虑,但有时也认识到所提出的问题无法完全纳入本次中期审查的范围。此类评论已被记录下来,以便以后再关注。
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