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World File Search SystemLACTAM
青霉素结合蛋白5/6充当铜绿假单胞菌的诱饵靶标，可通过全细胞受体结合和定量系统药理学识别
摘要B -LACTAM抗生素已成功使用了数十年来与易感假单胞菌的铜绿假单胞菌作斗争，该抗生素具有众所周知的渗透外膜（OM）的臭名昭著。然而，对于完整细菌中B- lactams和B-乳糖酰酶抑制剂的青霉素结合蛋白（PBP）的目标位点渗透和共价结合缺乏数据。我们旨在确定完整和裂解细胞中PBP结合的时间过程，并估计目标位点penetra和PBP访问铜绿假单胞菌PAO1中的15种化合物。所有B-乳酰胺（在2 MIC处）在裂解细菌中有相当大的pbps 1至4。然而，完整细菌中的PBP结合大大减弱，但对于快速穿透B-乳酰胺而言，PBP结合的速度很慢。imipenem产生1.5 6 0.11 log 10在1H时杀死，而其他所有药物的杀戮为0.5 log 10。相对于imipenem，净插入率和PBP访问的速率为；多甲苯和美洲膜烯的慢2倍，阿维巴氏菌的7.6倍，头孢嗪速14倍，头孢菌素为45倍，硫酸盐为50倍，Ertapenem为72倍，; 249-用于哌拉西林和aztreonam的折叠，tazobactam的358倍； 547倍碳苯甲林和提卡林蛋白，头孢辛蛋白的1,019倍。在2 MIC时，PBP5/6结合的程度高度相关（r 2 = 0.96）与净插入率和PBP访问的速率，这表明PBP5/6的净率是诱饵靶标的，应通过缓慢穿透，未来的B -LACTACTAMS来避免。对完整和裂解的铜绿假单胞菌中PBP结合的时间过程的第一次全面评估解释了为什么只有imipenem迅速杀死。完整细菌中发达的新型共价结合分析构成了所有表达的恢复机制。
阿莫西林 - 耐肺炎链球菌可以是...
重要的机会性人类病原体肺炎链球菌中的抽象抗生素抗性正在上升。在β-乳酰胺抗生素阿莫西林（这是一线疗法）的情况下，这尤其有问题。因此，发现杀死或对抗阿莫西林耐药性肺炎球菌的靶标至关重要。为此，我们使用称为Scrilecs-Seq的CRISPR干扰（CRISPR干扰库的亚集）开发了一个全基因组，基于单细胞的基因沉默屏幕，该筛选是由荧光激活的细胞分选提取的，耦合与下一代测序）。由于阿莫西林会影响生长和分裂，因此使用SCRILECS-SEQ来识别负责维持适当细胞大小的靶标。我们的屏幕表明，大甲酸酯途径的下调会导致广泛的细胞伸长。进一步研究这种现象，这表明它是由于细胞壁合成部位在细胞壁合成部位的可用性降低而引起的，这是由于未依赖磷酸盐（UND-P）的限制，这是脂质载体，该脂质载体负责将这些前体跨细胞膜运输。数据表明，即使肽聚糖的合成仍在继续，即使降低了UND-P水平，但细胞收缩也被专门停止。我们成功利用了这一知识，以创建一种组合治疗策略，其中FDA批准的药物氯米芬是一种UND-P合成的抑制剂，与阿莫西林配对。我们的结果表明，克罗米芬增强了阿莫西林蛋白的抗菌活性，并且联合疗法使耐肺炎链球菌恢复活力。这些发现可以提供一个起点，以开发越来越多的难以治疗的抗肺炎球菌感染的解决方案。
微生物相互作用和微生物生态学
krzysztof lubocki人口诊断中心，波兰一种耐生菌的细菌感染对全球健康构成了严重威胁，影响了严重的免疫功能低下的患者。该项目的目的是表征免疫功能低下的患者中由抗生素耐药细菌引起的感染，并建立一系列警觉病原体和具有多种耐药性的人，以供将来在研究中使用。分析了从免疫功能低下的患者中收集的样品，以鉴定样品中的细菌，并使用Microscan Autoscan 4（Beckman Coulter）确定抗生素的最小抑制浓度（MIC）值。获得的数据经过统计分析。在研究中，分析了来自免疫功能低下患者的125个样本。从中收集样品的患者主要分为3组：肿瘤学（36％），糖尿病（19,2％）和酒精依赖综合症患者（15.2％）。其余患者（29.6％）被诊断出患有慢性呼吸道，心血管和肾脏病疾病，肥胖症和类风湿关节炎，但由于非代表性数字，它们被排除在分析之外。中，最普遍的是肺炎K.肺炎（65.6％的收集样品），然后是大肠杆菌（20％）。抗生素耐药性分析基于抗生素的MIC值，其中选择了β-内酰胺抗生素。在患者组之间观察到抗药机制，尤其是与ESBL和ESBL共存的MBL。在肿瘤患者组中，最常见的抗药性机制是MBL与ESBL（59.46％）和ESBL共存（32.43％）。类似的机制在糖尿病患者MBL+ESBL和ESBL中占主导地位（每个38.9％）。在酒精依赖综合征患者中，ESBL（46.67％）与其他患者组一样占主导地位和CPE（26.67％）。
SMR 3879
系统生物学，基因组科学中心，UNAM-México细菌，持续受到不断变化的环境的影响，已经发展出了“记忆”机制，这些机制诱导了可以持续存在的独特的转录特征，这些机制可以持续存在[1,2]。我们的研究探讨了大肠杆菌MG1655中的这些机制，并经过间歇性暴露于β-内酰胺抗生素。使用荧光转录记者[3]，我们评估了基因调节动力学，该动力学响应于预期刺激，以鉴定具有滞后行为的基因，其中许多与氧化应激有关。我们还采用了时间分辨的流式细胞术来分析Oxyr（一种关键的氧化应激调节剂），在无应力恢复期后发现其表达中的双峰分布。值得注意的是，维持高氧气表达水平的亚群在重新引入抗生素后对多种类别的抗生素的耐受性提高。这个结果表明，细菌种群可以实施围困策略，大多数人群都从压力中迅速恢复，而独特的亚群则保持了应力的转录概况，从而增强了他们对未来压力遭遇的容忍度。最后，我们使用了数学模型和计算机模拟来检查不同的压力遗传机制的影响，从而提供了对波动环境中细菌生存策略的见解。[1] Bheda，P。代谢转录记忆。分子代谢38，100955（2020）。[2] Govers，S。K.，Mortier，J.，Adam，A。＆Aertsen，A。PLOS生物学16，E2003853（2018）。蛋白质聚集体编码各个大肠杆菌细胞中应力遭遇的表观遗传记忆。[3] Zaslaver，A。等。大肠杆菌的荧光转录记者的综合库。自然方法3，623–628（2006）。
微生物学课的法规
由于需要在学年开始时保留考试的房间而进行任何更改或谈判。从两个学期≥4.8获得平均成绩并在第一学期通过的实践考试的学生将免除50％的考试问题。对医学学院学生进行实践考试的例子：对患者病例的简要描述 - 有关感染和线索将感染与特定微生物联系起来的基本信息。a）陈述感染最可能的病因b）其他哪些微生物可能导致具有相同/相似过程的感染？c）给出诊断测试方向以确定感染的病因并确认初始诊断d）陈述可用于给定感染的经验治疗中的抗生素组（请注意患者的年龄和其他对确定抗生素治疗的因素）如果是这样，则说明哪个f）不治疗或不正确治疗感染的后果是什么？样本一个医学院学生的复杂检查问题：1。尿路感染的最常见病因学药物是...................................................................................................................................................................................................................................................................................（输入细菌的完整物种名称）。通过微生物学部门的医学和牙科学院标签，可以在牙科学生的课程和牙科学生的最终考试中的形式和最终考试形式的条件。这种微生物可以表现出对β-内酰胺抗生素的耐药性 - 给出了这种抗性的例子：（a）.............................................................................................................................................................................................. （b）.............................................................................. （c）....................................................................................这些细菌从.......................................................................................................................................................................
Gran阴性抗生素发现-RFP
在申请之前，申请人应熟悉这一重大挑战的支持文件，包括Wellcome，Gates Foundation和Novo Nordisk Foundation的条款和条件，规则和指南，申请说明以及常见问题。概述在2021年，抗菌耐药性（AMR）与470万死亡有关，主要影响低收入和中等收入国家（LMIC），但2024克的报告预测预测表明，针对GRAM-负细菌的新型抗生素的发展将导致AMR Burden的减少。为了应对这一全球卫生优先事项，Novo Nordisk Foundation（NNF），Wellcome和Gates Foundation（GF）共同发起了一项新的计划，革兰氏阴性抗生素发现Innovator（GR-ADI），以推动革兰氏阴性病原体的早期药物发现创新。GR-ADI将充当一个财团，在多个资助者，研究机构和行业合作伙伴之间共同工作。财团将通过对提案（RFP）的巨大挑战请求（RFP）形成，重点是发现直接作用的小分子抗生素具有针对肠杆菌科的广谱活性，使用Klebsiella spp。作为启动发现程序的病原体。背景细菌AMR现在是全球死亡的第三个领先原因，是缺血性心脏病和中风背后的。新的抗生素发育的最新进展一直源于已建立的药物类别的逐步改善，例如已经受到抗性影响的β-内酰胺抗生素。WHO已因革兰氏阴性细菌而批准了威胁生命的社区和医院感染，强调了耐碳酸碳纤维的肠杆菌科（CRE）（包括K. pneumoniae and E. coli和E. coli）和acinetobacter cinetobacter baumannii（Crab）（Crab）（Crab）最重要的AMR AMR健康威胁。开发中很少有针对一种新的作用方式，这对于抗击对现有抗生素类型的细菌的持续出现至关重要。尽管有多种因素阻碍了多样化的抗生素管道的发展，但关键因素是缺乏协调的投资和协作努力。
建议引用推荐引用什罗普郡，威廉C；阿米吉（Hatim）；布雷默，约旦； Selvaraj Anand，Selvalakshmi；脱衣舞，本杰明；萨哈斯拉
摘要目前，全基因组测序（WGS）数据尚未显示与常用的β-LAC TAM/β-内酰胺酶抑制剂（BL/BLI）组合的大肠杆菌易感性概况：ampicillin-sulbactam（sam），amoxicil-lin-clavulavulanate（amclavulanate（amc）和pippirclin（ampicillin-sulbactam（sam）和pipperp）和pippober（ampicillin-sulbactam（sam）和pipeper），在没有头孢菌素耐药性的情况下，对这些BL/BLI的进行性抗性（也称为对BL/BLI（ESRI）的延伸谱耐药性）的渐进性主要主要是由于BLA TEM变体的拷贝数增加而引起的，而BLA TEM变体的拷贝数量增加，这在WGS数据中未经常评估。我们试图通过对147个大肠杆菌细菌分离株的WGS分析来提高基因扩增的添加是否可以改善基因型-pheno型关联，而BL/BLI的类别增加了非敏感性，范围从氨苄西林（AMP）（AMP）易感性到对所有三个BLIS的完全抗性。与BLA TEM在ESRI中的关键作用一致，至少具有至少氨苄西林的112/134菌株（84％）非敏感性编码的BLA TEM。在40/112（36％）菌株中存在BLA TEM扩增的证据（即Bla TEM基因拷贝数估计> 2×）。BLA TEM拷贝数与最小抑制浓度的AMC和TZP之间存在正相关（P <0.05），但对于SAM没有（P = 0.09）。在AMC和TZP-NON敏感性的aMC和TZP-NON敏感性中，β-内酰胺抗性机制的多样性（包括非CECF三脱三甲酮水解BLA CTX-M变体），BLA OXA-1，AMPC和BLA TEM强启动子突变更大。我们的研究表明，WGS数据（包括β-内酰胺酶编码基因扩增）的全面分析可以帮助用AMC或TZP非敏感性对大肠杆菌进行分类，但要辨别从SAM易感性到SAM使用遗传数据的SAM非敏感性的过渡。
FL058的体外药代动力学/药效学（一种新型β-内酰胺酶抑制剂）与甲苯丙胺酶产生的肠含量 div>相结合
抗菌剂的广泛使用导致抗药性细菌迅速增加。在这种背景下，以革兰氏阴性杆菌为代表的多药抗性细菌的检测率正在增加，这对临床实践中的抗感染治疗构成了巨大挑战。根据Chinet（www.chinets.com）的数据，抗菌监测网络，肺炎肺炎的抗性率从2005年的2.9％增加到2021年的24.4％。对于大肠杆菌，对美皮烯的抗性率达到1.4％ - 2.1％。肠杆菌对β-内酰胺抗生素的抗性的主要机制是β-内酰胺酶的产生。根据Ambler分类系统：A类（例如，扩展的光谱β-乳糖酰胺酶，ESBLS；和K. pneumoniae Carbapenemases，KPCS，KPCS），B级（E.G. B（E.G.，New Delhi Metallo-Beta-lactacamase s clange n n s Clance），头孢菌素酶）和D类（例如奥沙素酶，奥沙西斯）。对碳苯甲酸肠杆菌（CRE）的一项大型研究调查显示，KPC是最普遍的β-内酰胺酶，NDMS是K.肺炎K.肺炎的第二普遍β-内酰胺酶（Wang等，2018）。近年来，在耐碳青霉烯烃的碳青霉烯氏菌中已经变得越来越普遍（Tangden和Giske，2015； Yin等，2017）。考虑到上述β-乳糖酶的多样性，研究人员已密切关注新型广谱β-内酰胺酶抑制剂的发展（Shlaes，2013; Bush，2015; Vanscoy等，2016； 2016; Bhagwat等，2019）。目前，已销售了非贝氏乳酰胺结构的新型β-内酰胺酶抑制剂，包括阿维比巴坦，里贝塔姆和瓦博尔巴氏菌。Relebactam和Vaborbactam都不能抑制D类β-内酰胺酶。fl058是一种新型的焦油二氯辛烷（DBO）β-内酰胺酶抑制剂，其结构和活性类似于Avibactam。它主要抑制A类，C类和某些D类β-内酰胺酶，但不抑制NDMS（Sharma等，2016）。一项体外敏感性研究（待发表）表明，与阿维巴丹不同，仅FL058在大肠杆菌上具有某些抑制活性。Meropenem与4μg/ml FL058结合使用NDM-生产大肠杆菌（MIC 90 = 0.5 mg/l）的最小抑制浓度（MIC）的显着较低，对NDM产生的NDM抑制作用的作用显着降低，而NDM产生的K. pneumoniae（MIC 50 = 0.25 mg/l，MIC 90 = 4 MIC 90 = 4 MIC 90 = 4 MIC 90 = 4 MIC 90 = 4 M MIC 90 = 4 M MIC 90。一项完整的I期临床试验显示，FL058具有良好的安全性，耐受性和药代动力学（PK）特征（Huang等，2023）。体外药代动力学/药效学（PK/PD）模型已成为筛查β-内酰胺抗生素/β-内酰胺酶抑制剂疗法的剂量方案的重要工具（MacGowan等，2016; Vanscoy et al。，2016; MacGowan et al。它们也可以用来评估暴露于β-内酰胺抗生素/β-乳酰胺酶抑制剂的相关性与菌落计数的变化之间的相关性。随后对暴露响应关系的分析又可以支持剂量选择。鉴于此，这项研究模拟了FL058与MeropeNem在体外模型中结合使用的临床给药方案，以发现两种药物的最佳成分比和最佳的PK/PD指数和两种药物组合治疗的靶标。鉴于此，这项研究模拟了FL058与MeropeNem在体外模型中结合使用的临床给药方案，以发现两种药物的最佳成分比和最佳的PK/PD指数和两种药物组合治疗的靶标。
斯坦福医疗保健抗菌药物剂量参考指南
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