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摘要：在各种 mRNA 载体系统中，脂质纳米粒子 (LNP) 脱颖而出，成为临床上最先进的载体系统。虽然目前 mRNA/LNP 疗法的临床试验主要针对肝脏疾病，但 mRNA 疗法的潜力远远超出了尚未揭示的范围。为了充分发挥 mRNA 疗法的潜力，迫切需要开发能够靶向肝外器官的安全有效的 LNP 系统。在这里，我们报告了用于将 mRNA 系统性递送到肺部的锍脂质纳米粒子 (sLNP) 的开发。在小鼠静脉注射后，sLNP 有效且特异性地将 mRNA 递送到肺部。没有证据表明 sLNP 会引起肺部和全身炎症或主要器官毒性。我们的研究结果表明，新开发的肺特异性 sLNP 平台既安全又有效。它对于推动开发用于治疗肺部相关疾病和病症的新型 mRNA 疗法具有巨大前景。关键词：锍脂质纳米颗粒、mRNA 递送、肺靶向、肺内皮、基因组工程
高级药物交付评论
mRNA-脂质纳米颗粒（LNP）处于全球医学研究的最前沿。随着mRNA-LNP疫苗的开发，释放了该平台的临床潜力。在服用160亿剂剂量以保护数十亿人的剂量后，很明显，其中一小部分目睹了轻度，在某些情况下甚至严重不利影响。因此，最重要的是定义安全性以及mRNA-LNP平台成功地基于该技术成功翻译新遗传药物的治疗功效。mRNA是该平台的效应分子，但LNP的可离子脂质成分在其成功中起着不可或缺的作用。但是，这两个组件都具有诱导不希望的免疫刺激的能力，这是需要系统地解决的区域。该平台引起的免疫细胞搅动是一把两刃剑，因为它可能对疫苗的国家有益，但对其他应用有害。因此，从长凳到床边推进mRNA-LNP药物平台的主要挑战是了解这些成分的免疫刺激行为。在此，我们提供了合成mRNA的结构修饰和免疫原性的详细概述。我们讨论了可离子脂质结构对LNP功能的影响，并提供了
脂质纳米颗粒...
fi g u r e 2通过mRNA-LNP AIT调节细胞因子和抗体反应。（a）BALF中IFNγ，IL-4，IL-5和IL-17A的水平； （B – E）在脾细胞上清液中IL-5，IL-4，IFNγIL-17A的水平，用PDP1或DER P 2恢复（PA：增殖测定）； （f，g）在免疫前血清或血清中的der p 1-和d p 2特异性IgE水平（OD 450nm，1/10血清稀释时的OD 450nm）或苏敏化，后征和挑战后出血中的血清中。n = 25对于后敏化水平，其他时间点n = 5； （h – i）在接种后，疫苗接种后和挑战后时间点处的PDP1-和DER P 2特异性IgG1和IgG2A抗体滴度。在幼稚小鼠的血清中未检测到特定的抗体（数据未显示）。显示了两个类似实验的代表。p值是在Mann Whitney T检验或单向方差分析中计算的，*P <.05，** P <.01，*** p <.001，**** p <.0001。 mRNA HDM H或L：以10μg/10μg或1μg/1μg剂量的PDP1-DP2K96A mRNA-LNP混合； mRNA CONT H或L：荧光素酶mRNA-LNP在20或2μg剂量下；过敏：没有AIT（PBS）。
将英国打造成为复杂药物的中心
2020 年，CPI 代表英国疫苗工作组领导了脂质纳米颗粒 (LNP) 工作组。该小组确定了英国目前的产品和工艺开发专业知识状况，以促进基于脂质纳米颗粒的疫苗和治疗产品的开发、制造和供应。它提供了有关这种能力在英国的可获得性以及存在的主要差距的观点。药品制造业伙伴关系还要求该工作组审查更广泛的纳米治疗递送技术或复杂配方，用于细胞内药物递送，以响应其技术和创新路线图。纳米递送系统展示了递送下一代核酸疗法和疫苗以及其他新兴模式（如 CRISPR 疗法）的潜力。本报告还记录了 LNP 工作组工作期间出现的一些关键主题。
自扩增 RNA SARS-CoV-2 脂质纳米颗粒候选疫苗在小鼠中诱导高中和抗体滴度
SARS-CoV-2 在发病后数月内蔓延为全球大流行，这促使人们开发一种可快速扩展的疫苗。在这里，我们展示了一种编码 SARS-CoV-2 刺突蛋白的自扩增 RNA，该 RNA 被封装在脂质纳米颗粒 (LNP) 中作为疫苗。我们观察到小鼠血清中 SARS-CoV-2 特异性抗体滴度非常高且呈剂量依赖性，并且对假病毒和野生型病毒均有强大的中和作用。进一步表征后，我们发现中和作用与特异性 IgG 的数量成正比，并且中和作用的幅度高于康复的 COVID-19 患者。saRNA LNP 免疫在小鼠中诱导 Th1 偏向反应，并且没有观察到抗体依赖性增强 (ADE)。最后，我们观察到在用 SARS-CoV-2 肽重新刺激后细胞反应强烈，以 IFN-γ 产生为特征。这些数据为疫苗设计和免疫原性评估提供了见解，从而能够快速转化为临床。
研究会议
Witzigmann博士是NaNovation的首席执行官，他共同创立了将下一代LNP技术转化为诊所。在药物技术，生物学和化学界面工作的企业家科学家是一名发明家，是几项专利的发明者，并且已经发表了50多种与纳米医学有关的科学文章，可实现组织和细胞特异性药物和基因递送。他获得了博士学位。来自瑞士巴塞尔大学的药品技术博士学位，并在加入Pieter Cullis的UBC团队之前，在伦敦大学学院，德国癌症研究中心以及巴塞尔大学和苏黎世大学的研究项目中工作，以使用LNP系统专注于RNA。Witzigmann博士共同创立并带领Nmin的纳米核心通过高级核酸输送技术支持> 30个项目，并在受控释放社会焦点小组“基因递送和基因组编辑”的董事会中服务。
从小处着手塑造未来：CRISPR-Cas9 脂质纳米颗粒干粉吸入剂
摘要 简介：大多数肺部疾病都是由遗传和环境原因导致的严重疾病，死亡率高且症状严重。目前，可用的治疗方法具有缓解作用，许多靶点仍然被认为无法用药。基因疗法是一种提供创新治疗解决方案的有吸引力的方法。CRISPRCas9 已建立起基因组编辑的显著潜力，对靶向突变具有高选择性。为了确保高效性和最小全身暴露，必须研究输送和给药途径的关键组成部分。 涵盖的领域：本综述重点介绍了将 CRISPRCas9 输送到肺部，利用脂质纳米颗粒 (LNP)，这是临床上最先进的核酸载体。我们还旨在强调肺部给药作为局部给药途径的好处，以及使用喷雾干燥来制备稳定的核酸干粉制剂，可以克服多重肺部屏障。 专家意见：探索肺部给药以将装载在 LNP 中的 CRISPRCas9 作为干粉输送，增加了实现高效性和减少不良反应的机会。文献中尚未报道过装载在LNP嵌入微粒中的CRISPRCas9，但它有可能到达并积聚在肺部的靶细胞中，从而提高整体疗效和安全性。
双膦酸盐类脂质材料的合理设计，用于将 mRNA 递送至骨微环境
摘要：开发针对骨微环境的脂质纳米颗粒 (LNP) 配方对核酸治疗应用（包括骨再生、癌症和造血干细胞治疗）具有巨大潜力。然而，由于存在多种生物屏障，例如骨骼血流量低、血液-骨髓屏障以及药物与骨矿物质之间的亲和力低，导致骨微环境中的治疗剂量不利，因此向骨骼输送治疗药物仍然是一项重大挑战。在这里，我们构建了一系列对骨矿物质具有高亲和力的双膦酸盐 (BP) 脂质类材料，作为克服生物屏障的一种手段，将 mRNA 治疗药物有效地递送到体内骨微环境中。在体外筛选了配制成 LNP 的 BP 类脂质材料后，我们确定了一种领先的 BP-LNP 制剂 490BP-C14，与不含 BP 的 490-C14 LNP 相比，它在小鼠体内骨微环境中的 mRNA 表达和定位增强。此外，静脉注射后，BP-LNP 增强了 mRNA 的递送和治疗性骨形态发生蛋白 2 从骨微环境中的分泌。这些结果证明了 BP-LNP 递送到骨微环境的潜力，可能用于一系列 mRNA 治疗应用，包括再生医学、蛋白质替代和基因编辑疗法。
脂质纳米颗粒配方提高了 DnA 的效率...
核酸作为疫苗和其他基因药物的药物物质的使用不断发展。在这里，我们使用了最初为 mRNA 体内递送而开发的技术来增强 DNA 疫苗的免疫原性。我们证明，注射脂质纳米颗粒 (LNP) 配制的安第斯病毒或寨卡病毒 DNA 疫苗的兔子和非人类灵长类动物产生的中和抗体比未配制的疫苗高。使用编码抗痘病毒单克隆抗体的质粒（作为蛋白质表达的报告基因），我们表明，免疫原性的提高可能是由于体内 DNA 递送增加，从而产生了更多的靶蛋白。具体而言，四天后，在注射了 LNP 配制 DNA 的兔子血清中检测到高达 30 ng/mL 的功能性单克隆抗体。我们务实地将该技术应用于在转染色体 (Tc) 牛中生产人类中和抗体，以用作被动免疫预防。在 Tc 牛中，中和抗体的产量增加了 10 倍以上，而使用的 DNA 却减少了 10 倍。这项研究提供了一个概念证明，即 DNA 疫苗的 LNP 配方可用于生产更有效的主动疫苗、被动对策（例如 Tc 牛），并可作为生产更有效的 DNA 启动免疫疗法的手段。