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Lumi-LAB：一个基础模型驱动的自主平台，可以发现新的电离脂质设计用于mRNA的脂质设计
分子发现的复杂性需要有效地播放庞大而未知的化学空间的自主系统。虽然将人工智能（AI）与16个机器人自动化相结合已加速发现，但其应用程序仍在稀有历史数据的领域17中受到限制。一个这样的挑战是脂质纳米颗粒（LNP）的设计，用于18个mRNA传递，它依赖于专家驱动的设计，并受到有限数据集的阻碍。19在这里，我们介绍了一种自动驾驶实验室（SDL）系统Lumi-LAB，该系统通过将分子基础模型与自动化的21个主动学习实验工作流相结合，从而可以使用最小的湿LAB数据进行有效的学习20。通过十个迭代循环，Lumi-LAB合成22，并评估了1,700多种LNP，与临床认可的基准相比，人支气管细胞中具有优质mRNA转染的可离子脂质23人支气管细胞的效力。出乎意料的是，24个自主透露的溴化脂质尾巴是一种新型功能，从而增强了mRNA递送。25体内验证进一步证实，含有表现最佳的26个脂质Lumi-6的LNP在鼠模型中的肺上皮细胞中的基因编辑功效达到20.3％，27个在我们的知识中，在鼠类模型中27次超过了吸入的LNP介导的CRISPR-Cas9递送28的LNP LNP介导的CRISPR-CAS9递送的效率最高。这些发现证明了Lumi-LAB是一个强大的，数据效率的29平台，用于推进mRNA传递，强调了AI驱动的自主30系统在材料科学和治疗发现中加速创新的潜力。31
脂质纳米粒子介导的“打了就跑”方法可在人体皮肤中实现高效、安全的原位基因编辑
摘要：尽管基因编辑取得了令人兴奋的进展，但将基因工具有效递送至肝外组织仍然具有挑战性。对于皮肤来说尤其如此，因为皮肤构成了高度限制性的递送障碍。在本研究中，我们对 Cas9 mRNA 或载有核糖核蛋白 (RNP) 的脂质纳米颗粒 (LNP) 进行了正面比较，以将基因编辑工具递送到人体皮肤的表皮层，旨在进行原位基因编辑。我们观察到了不同的 LNP 组成和细胞特异性效应，例如 RNP 在慢循环上皮细胞中存在时间长达 72 小时。虽然使用 Cas9 RNP 和基于 MC3 的 LNP 的 mRNA 获得相似的基因编辑率 (10 − 16%)，但载有 mRNA 的 LNP 被证明具有更大的细胞毒性。有趣的是，ap K a ∼ 7.1 的可离子化脂质在二维 (2D) 上皮细胞中产生了较高的基因编辑率 (55% − 72%)，同时没有检测到单个向导 RNA 依赖的脱靶效应。出乎意料的是，这些高 2D 编辑效率并没有转化为实际的皮肤组织，在单次应用后，无论 LNP 组成如何，总体基因编辑率都在 5% − 12% 之间。最后，我们成功地对常染色体隐性先天性鱼鳞病患者细胞中的致病突变进行了碱基校正，功效约为 5%，展示了该策略在治疗单基因皮肤病方面的潜力。总之，这项研究证明了原位校正皮肤致病突变的可行性，可以为罕见、单基因和常见皮肤病提供有效的治疗，甚至可能治愈。关键词：脂质纳米粒子、基因传递、基因编辑、皮肤、ARCI、遗传性皮肤病、碱基编辑 E
宫内靶向可电离脂质纳米粒子的递送有助于造血干细胞的体内基因编辑
单基因血液病是全球最常见的遗传性疾病之一。这些疾病导致严重的儿童和成人发病率，有些甚至会导致出生前死亡。新型体外造血干细胞 (HSC) 基因编辑疗法有望改变治疗格局，但并非没有潜在的局限性。体内基因编辑疗法为这些疾病提供了一种潜在更安全、更易于获得的治疗方法，但由于缺乏针对 HSC 的递送载体而受到阻碍，而 HSC 位于难以接近的骨髓微环境内。在这里，我们提出，可以通过利用胎儿发育过程中易于接近的肝脏中的 HSC 来克服这种生物障碍。为了促进基因编辑货物向胎儿 HSC 的递送，我们开发了一种可电离的脂质纳米颗粒 (LNP) 平台，靶向 HSC 表面的 CD45 受体。在体外验证靶向 LNP 通过 CD45 特异性机制改善信使核糖核酸 (mRNA) 向造血谱系细胞的递送后，我们证明该平台在多种小鼠模型中介导体内安全、有效和长期的 HSC 基因调节。我们进一步在体外优化了该 LNP 平台，以封装和递送基于 CRISPR 的核酸货物。最后，我们表明，优化和靶向的 LNP 在单次宫内静脉注射后增强了胎儿 HSC 中概念验证位点的基因编辑。通过在胎儿发育期间体内靶向 HSC，我们系统优化的靶向编辑机制 (STEM) LNP 可能提供一种可转化的策略来治疗出生前的单基因血液疾病。
用于 RNA 递送的可电离脂质工具箱 - Mitchell 实验室
需要可离子化脂质 广义上讲，核糖核酸 (RNA) 疗法包括反义寡核苷酸 (ASO)、小干扰 RNA (siRNA)、微小 RNA (miRNA)、信使 RNA (mRNA) 和单向导 RNA (sgRNA) 介导的 CRISPR-Cas9 系统，它们可以通过不同的作用方式操纵基本上任何感兴趣的基因 1 。然而，RNA 疗法易受核酸酶影响，并且由于其体积大且带负电荷而无法渗透细胞。通过可临床转化的脂质纳米颗粒 (LNP) 将 RNA 递送至靶细胞为应对包括 COVID-19 在内的一系列危及生命的疾病提供了巨大的机会 2 。LNP 通常由四种成分组成——可离子化脂质、磷脂、胆固醇和聚乙二醇化脂质，其中可离子化脂质在保护 RNA 和促进其胞浆运输方面起主要作用。可离子化脂质在酸性 pH 下带正电荷以将 RNA 浓缩为 LNP，但在生理 pH 下呈中性以最大程度地降低毒性。它们可以在细胞摄取后在酸性内体中质子化，并与阴离子内体磷脂相互作用形成与双层膜不相容的锥形离子对（图 1）。这些阳离子-阴离子脂质对驱动从双层结构到倒六边形 H II 相的转变，从而促进膜融合/破裂、内体逃逸和货物释放到细胞溶胶 3 。自 2008 年以来，已经创建了具有多种化学特性的可离子化脂质。根据这些脂质的结构对其进行系统分类可以极大地有利于该领域并促进下一代可离子化脂质的开发。目前，有五种主要的可离子化脂质类型被广泛用于 RNA 递送（图 1）。
肽官能化的脂质纳米颗粒，用于靶向的全身mRNA向大脑递送
摘要：大核酸（例如mRNA）向大脑的全身递送，部分原因是由于血脑屏障（BBB）和输送车辆在肝脏中积聚的趋势。在这里，我们设计了一个肽官能化的脂质纳米颗粒（LNP）平台，用于靶向mRNA向大脑的递送。我们利用点击化学来用肽在脑内皮细胞和神经元中靶向过表达的肽，即RVG29，T7，AP2和MAPOE肽。我们评估了LNP靶向在体外对脑内皮和神经元细胞转染的影响，研究了血清蛋白吸附，细胞内运输，内皮胞质症和外体分泌等因素。最后，我们表明LNP肽功能化增强了小鼠脑中的mRNA转染并减少全身给药后的肝输送。具体而言，RVG29 LNP改善了体内神经元转染，确立了其作为将mRNA传递给大脑的非病毒平台的潜力。关键字：脂质纳米颗粒，mRNA，肽，脑输送，血脑屏障，神经元
国际药品杂志
气管内（I.T.）利用呼吸系统的特定结构的给药可以有效地将纳米颗粒输送到肺部。关于I.T.给予信使RNA（mRNA） - 脂质纳米颗粒（LNP）和脂质组成的作用。在这项研究中，我们将微量的mRNA-LNP溶液施用到了气管内的小鼠中，并研究了脂质组成对肺中蛋白质表达的影响。与mRNA-PEI复合物和裸mRNA相比，我们首先用mRNA-LNP验证了较高的蛋白质表达。然后，我们评估了LNP的脂质组成对蛋白质表达的影响，发现：1）将PEG摩尔力从1.5％降低到0.5％，可能会显着增加蛋白质的表达； 2）用DSG-PEG代替DMG-PEG可以稍微增加蛋白质表达； 3）使用涂料代替DSPC可以通过数量级增加蛋白质的表达。我们成功制备了具有最佳脂质组合物的mRNA-LNP，该mRNA-LNP导致i.t.给药，从而为治疗性I.T.的高级MRNA-LNP提供了有意义的见解。管理。
https://doi.org/10.1038/s41565-024-01747-6 文章 硅氧烷掺入脂质纳米粒子的组合设计增强细胞内加工
使用脂质纳米颗粒 (LNP) 系统性地递送信使 RNA (mRNA) 以实现组织特异性靶向具有巨大的治疗潜力。然而，可电离脂质 (脂质类) 的结构特征如何影响其靶向细胞和器官的能力仍不清楚。在这里，我们设计了一类具有不同结构的硅氧烷基可电离脂质，并配制了硅氧烷掺入 LNP (SiLNP) 来控制小鼠体内向肝脏、肺和脾脏的 mRNA 递送。硅氧烷部分增强了 mRNA-LNP 的细胞内化并提高了其内体逃逸能力，从而增强了其 mRNA 递送效率。使用器官特异性 SiLNP 递送基因编辑机制，我们在野生型小鼠的肝脏以及转基因 GFP 和 Lewis 肺癌 (LLC) 肿瘤小鼠的肺部实现了强大的基因敲除。此外，我们展示了通过用肺靶向 Si 5 -N14 LNPs 递送血管生成因子有效恢复病毒感染引起的肺损伤。我们设想我们的 SiLNPs 将有助于将 mRNA 疗法转化为下一代组织特异性蛋白质替代疗法、再生医学和基因编辑。
快速简便地合成掺入脒的可降解脂质，用于体内多功能 mRNA 递送
脂质纳米粒子 (LNP) 广泛用于 mRNA 递送，阳离子脂质极大地影响生物分布、细胞摄取、内体逃逸和转染效率。然而，阳离子脂质的费力合成限制了有效候选物的发现并减慢了规模化生产。在这里，我们开发了一种基于合理设计的胺-硫醇-丙烯酸酯结合的一锅串联多组分反应，该反应能够快速（1 小时）且轻松地在室温下合成酰胺结合可降解 (AID) 脂质。对 100 种化学性质不同的 AID 脂质组合库进行结构-活性关系分析，鉴定出一种通常可提供有效脂质的尾状胺环烷基苯胺。实验和理论研究表明，嵌入的大苯环可以使脂质呈现更圆锥形，从而增强内体逃逸和 mRNA 递送。领先的 AID-脂质不仅可以介导 mRNA 疫苗的局部递送和 mRNA 治疗剂的全身递送，还可以改变肝嗜性 LNP 的趋向性，从而选择性地将基因编辑器递送到肺部，将 mRNA 疫苗递送到脾脏。
临床应用 先进药物输送
CRISPR/Cas 技术为治疗多种疾病（包括癌症和遗传疾病）提供了一种有希望的方法。尽管 CRISPR/Cas 具有巨大潜力，但将其转化为有效的体内基因治疗仍面临挑战，这主要是因为需要安全高效的递送机制。FDA 批准用于 RNA 递送的脂质纳米颗粒 (LNP) 也显示出递送 CRISPR/Cas 的潜力，能够有效地用单个向导 RNA 包裹大型 mRNA 分子。然而，实现体内精确靶向仍然是一个重大障碍，需要进一步研究优化 LNP 配方。人们正在探索增强特异性的策略，例如修改 LNP 结构和加入靶向配体，以改善器官和细胞类型的靶向性。此外，碱基和主要编辑技术的开发带来了潜在的突破，可提供精确的修改而不会产生双链断裂 (DSB)。主要编辑，尤其是通过靶向 LNP 递送时，有望安全准确地治疗各种疾病。本评论评估了使用
高级药物交付评论
mRNA-脂质纳米颗粒（LNP）处于全球医学研究的最前沿。随着mRNA-LNP疫苗的开发，释放了该平台的临床潜力。在服用160亿剂剂量以保护数十亿人的剂量后，很明显，其中一小部分目睹了轻度，在某些情况下甚至严重不利影响。因此，最重要的是定义安全性以及mRNA-LNP平台成功地基于该技术成功翻译新遗传药物的治疗功效。mRNA是该平台的效应分子，但LNP的可离子脂质成分在其成功中起着不可或缺的作用。但是，这两个组件都具有诱导不希望的免疫刺激的能力，这是需要系统地解决的区域。该平台引起的免疫细胞搅动是一把两刃剑，因为它可能对疫苗的国家有益，但对其他应用有害。因此，从长凳到床边推进mRNA-LNP药物平台的主要挑战是了解这些成分的免疫刺激行为。在此，我们提供了合成mRNA的结构修饰和免疫原性的详细概述。我们讨论了可离子脂质结构对LNP功能的影响，并提供了