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阳离子胆固醇 - 依赖性LNP递送至肺茎...
将阳离子辅助脂质添加到脂质纳米颗粒（LNP）中可以增加肺部递送并减少肝脏递送。然而，尚不清楚电荷是普遍的，还是取决于收取的组件。在这里，我们报告了阳离子胆固醇 - 依赖性的乳化性向乳头辅助脂质 - 依赖依赖性的偏向主义的证据。通过测试196 LNP如何将mRNA传递到22种细胞类型的方式，我们发现带电的胆固醇导致了与带电的助手脂质相比，肝脏递送比率不同。我们还发现，将阳离子胆固醇与阳离子辅助脂质结合在一起，导致心脏中的mRNA递送以及包括干细胞（包括干细胞）的几种肺细胞类型。这些数据突出显示了探索电荷的实用性 - 依赖性LNP TROPISM。
探索脂质纳米颗粒与粘液在健康和囊性纤维化条件下相互作用的机制
粘液是人类肺部的第一道防线，因此会阻碍治疗药物有效递送至下层上皮。对于无法轻易突破粘膜屏障的基因载体（例如基于 CRISPR 的基因编辑工具）而言，情况尤其如此。尽管脂质纳米颗粒 (LNP) 已成为一种多功能非病毒基因递送系统，可以帮助克服递送难题，但仍存在许多知识空白，尤其是对于囊性纤维化 (CF) 等疾病状态。本研究通过利用实验方法和布朗动力学 (BD) 模拟评估基因载体、粘蛋白唾液酸化、粘蛋白浓度、离子强度、pH 值和聚乙二醇 (PEG) 浓度和性质对 LNP 扩散率的影响，为健康和疾病状态下 Cas9 mRNA 或核糖核蛋白负载的 LNP-粘液相互作用提供了基本见解。综上所述，本研究确定了关键的粘液和 LNP 特征，这些特征对于实现合理的 LNP 设计以进行粘膜输送至关重要。
RNA-LNP的当前临床应用在...
在过去的几十年中，“ Messenger RNA”或mRNA一词在生物技术和医学领域中起着重要作用。以前认为过于免疫原性和不稳定，无法用作治疗实体，MRNA现在正在上升，这要归功于递送系统和分子稳定的进步。pandora是为mRNA疫苗创建的，尤其是对于Covid-19，这意味着公众对基于mRNA的药物表示了新的兴趣。从疫苗技术开始，并发展为基因疗法和蛋白质替代策略，mRNA揭示了自己是治疗各种疾病的平台。最动态和最有前途的是癌症治疗，它采用脂质纳米颗粒（LNP）将mRNA疗法用于肿瘤或免疫细胞。在这封信中，作者旨在探索RNA-LNP在癌症中的当前临床应用，其机会和局限性以及阐明这种偏见在癌症治疗中的这种偏见的潜在影响。
用于靶向 mRNA 递送和基因编辑应用的 RGD 肽类脂质
靶向递送在 LNP 研究中备受关注，因为它能够增强转染，有可能克服目前基因组编辑效率低的局限性，并能够更明确地递送至感兴趣的器官和细胞类型。通过靶向，LNP 可以开发为到达新细胞和组织，降低毒性和靶向效应，并提高难以转染的靶标的效率。在文献中，氨基酸和肽已被探索作为将靶向引入 LNP 可离子化脂质成分的一种方法。29,30 该方法已显示出成功、选择性和有效的核酸货物递送。31,32 在这里，我们特别研究了 Arg-Gly-Asp (RGD)，即支链蛋白三肽结合域，作为一种潜在的肽靶向部分（图 1）。 RGD 可被 avb 3 和 a 5 b 1 整合素识别，这些整合素可在多种实体肿瘤中过度表达，并且整合素通常可介导细胞摄取。33
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摘要：在各种 mRNA 载体系统中，脂质纳米粒子 (LNP) 脱颖而出，成为临床上最先进的载体系统。虽然目前 mRNA/LNP 疗法的临床试验主要针对肝脏疾病，但 mRNA 疗法的潜力远远超出了尚未揭示的范围。为了充分发挥 mRNA 疗法的潜力，迫切需要开发能够靶向肝外器官的安全有效的 LNP 系统。在这里，我们报告了用于将 mRNA 系统性递送到肺部的锍脂质纳米粒子 (sLNP) 的开发。在小鼠静脉注射后，sLNP 有效且特异性地将 mRNA 递送到肺部。没有证据表明 sLNP 会引起肺部和全身炎症或主要器官毒性。我们的研究结果表明，新开发的肺特异性 sLNP 平台既安全又有效。它对于推动开发用于治疗肺部相关疾病和病症的新型 mRNA 疗法具有巨大前景。关键词：锍脂质纳米颗粒、mRNA 递送、肺靶向、肺内皮、基因组工程
使用CAR-NK
嵌合抗原受体天然杀手（CAR-NK）细胞疗法被认为是治疗血液系统恶性肿瘤的一种有希望的方式，尤其是B细胞恶性肿瘤。在这项研究中，我们使用在专有的可容纳脂质纳米颗粒（LNP）中配制的抗CD19 CAR mRNA开发了“现成”抗CD19 CAR-NK细胞。在体外环境中评估了mRNA-LNP递送到脐带血（UCB）衍生的NK细胞和原代T细胞中的效率，这表明NK细胞中的递送效率较高。进一步的研究表明，内吞机制，大胞吐作用在有效转染NK细胞用LNP中起可能作用。然而，通过该mRNA-LNP平台产生的CAR-NK细胞对CD19 +靶细胞的细胞毒性显着增强，例如EGFP + Raji稳定细胞系和源自源自难治性/复发性B-Cell B-Cell急性急性淋巴细胞性白血病（B-All）患者的原发性恶性B细胞。这些发现强调了mRNA-LNP平台在推进反对B细胞恶性肿瘤的CAR-NK疗法方面的承诺。
解锁 LNP-mRNA 的治疗适用性
信使 RNA (mRNA) 已成为一种创新的治疗方式，为预防和治疗多种疾病提供了有希望的途径。mRNA 疫苗在有效对抗 2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 方面取得的巨大成功证明了 mRNA 技术的无限医疗和治疗潜力。脂质纳米颗粒 (LNP) 的最新进展使克服与 mRNA 稳定性、免疫原性和精准靶向相关的挑战成为可能。本综述总结了最先进的基于 LNP-mRNA 的治疗方法，包括其结构、材料成分、设计指南和筛选原则。此外，我们还重点介绍了 LNP-mRNA 疗法在眼科疾病、癌症免疫治疗、基因编辑和罕见病医学等广泛治疗中的当前临床前和临床趋势。特别关注 LNP-mRNA 疫苗向更广泛治疗领域的转化和发展。我们探讨了肝外靶向效果不足、剂量升高、安全问题以及大规模生产程序挑战等方面的问题。此次讨论可能为 LNP-mRNA 治疗的近期和长期临床发展前景提供见解和观点。
基因药物工程项目博士后学者空缺，实验室提供多个博士后培训职位
基因药物工程项目博士后学者空缺 德克萨斯大学西南医学中心生物医学工程系 Daniel J. Siegwart 教授实验室提供多个博士后培训职位。Siegwart 博士的实验室专注于基因组药物的靶向纳米颗粒递送。他们的努力使我们对 siRNA、miRNA、tRNA、pDNA、mRNA 和基因编辑器治疗递送所需的合成载体的基本物理和化学特性有了了解。他的实验室在基因编辑合成载体的设计方面一直处于领先地位，并已将这些技术应用于纠正遗传疾病和治疗癌症。他们报道了第一个用于体内 CRISPR/Cas 基因编辑的非病毒系统。最近，他们开发了选择性器官靶向 (SORT) 脂质纳米颗粒 (LNP)，这是第一个可预测的组织特异性递送策略。他们的团队致力于解决纳米医学、基因传递、癌症、免疫学和遗传病领域的关键挑战，目标是将发现和解决方案转化为可转化技术和疗法。近期重点介绍这些主题的出版物包括：
用于递送核酸的脂质纳米颗粒的微流体制造
基因疗法已成为治疗几种可怕和罕见疾病的潜在平台，而这些疾病是传统疗法无法实现的。病毒载体已被广泛探索为基因治疗的关键平台，因为它们能够有效地将基于核酸的治疗剂运送到细胞中。然而，它们在递送过程中缺乏精确度，导致了一些脱靶毒性。因此，人们已经探索了各种非病毒基因递送载体形式的策略，目前已在包括 SARS-CoV-2 疫苗在内的几种疗法中使用。在这篇综述中，我们讨论了脂质纳米颗粒 (LNP) 为有效基因递送提供的机会。我们还讨论了通过微流控技术高通量制造非病毒基因递送载体的各种合成策略。我们最后介绍了这些载体在递送不同遗传物质（如 CRISPR 编辑器和 RNA）方面的最新应用和临床试验，用于治疗从癌症到罕见疾病的不同医疗状况。 2022 由 Elsevier BV 出版 这是一篇根据 CC BY 许可 ( http://creative-commons.org/licenses/by/4.0/ ) 的开放获取文章。
通过脂质纳米颗粒递送稳定的 CRISPR–Cas9 核糖核蛋白对肺和肝脏进行编辑
如果能够可靠地生产有效的 RNP-LNP 复合物，则脂质纳米颗粒 (LNP) 递送成簇的规律间隔的短回文重复 (CRISPR) 核糖核蛋白 (RNP) 可以实现高效、低毒和可扩展的体内基因组编辑。在这里，我们从嗜热地芽孢杆菌 (GeoCas9) 中设计了一种耐热的 Cas9，以生成 iGeoCas9 变体，与天然 GeoCas9 酶相比，该变体能够对细胞和器官进行 100 倍以上的基因组编辑。此外，iGeoCas9 RNP-LNP 复合物可编辑多种细胞类型，并在接受共同递送的单链 DNA 模板的细胞中诱导同源性定向修复。使用组织选择性 LNP 制剂，我们观察到在接受单次静脉注射 iGeoCas9 RNP-LNP 的报告小鼠的肝脏和肺中基因组编辑水平为 16 œ 37%。此外，与可生物降解的 LNP 复合的 iGeoCas9 RNP 可以编辑肺组织中致病的 SFTPC 基因，平均效率为 19%，这比之前使用病毒或非病毒递送策略观察到的基因组编辑水平有了很大的提高。这些结果表明，热稳定性 Cas9 RNP-LNP 复合物可以扩大基因组编辑的治疗潜力。