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STK11的实验“功能丢失”注释...
丝氨酸苏氨酸激酶11（STK11）中功能（LOF）突变的丧失发生在15％的肺腺癌中，并且已被证明在临床上以及临床前模型中促进了对免疫检查点阻断的抗性。尽管STK11在人类癌症中通常被灭活，对治疗结果的影响很大，但是从功能上表征了从肿瘤样品中鉴定出的STK11突变。TNG260是Corest的一种抑制剂，目前正在研究与Pembrolizumab结合使用STK11-突变癌（NCT05887492）。患者有资格参加TNG260期1/2期试验，如果他们的肿瘤含有有害的STK11突变。为了开始对未经注销的变体进行分类，从STK11文献或肿瘤测序数据的公共存储库中鉴定出超过2,000个不同的突变，例如AACR Project Genie和Clinvar。在可能的情况下，从文献或诸如Polyphen-2之类的预测工具中捕获了功能丧失注释。但是，许多STK11变体，尤其是错义突变，从未在功能上表征。我们开发了一种功能筛选方法，使用肺腺癌细胞系A549表征STK11改变。A549细胞包含通过Q37处的截短突变纯合损失STK11，并且在这些细胞中重新表达了野生型STK11的表达，严重损害了它们在体外和体内的生长。我们创建了一个STK11变体cDNA的库，每个cdnas包含一个唯一的条形码。在屏幕末端，使用每个突变cDNA的独特条形码通过NGS对变体进行了定量，并将其与良好的对照对照进行了比较。该文库在A549中表达，并在体外或体内保持细胞，以允许对STK11功能丧失变体进行积极选择，并且耗尽了像野生型STK11的变体。这些数据被组装成生成TNG260Muntfinder.com-第一个策划具有功能注释的STK11变体的网站。
通过主要发病率和术后糖尿病预测模型来定制中央胰腺切除术的使用
Eduard Antonie van Bodegraven, MD, PhD, * † Sanne Lof, MD, PhD, * † Leia Jones, BSc, ‡ Béatrice Aussilhou, MD, PhD, § Gao Yong, MD, PhD, ∥ Wei Jishu, MD, PhD, ∥ Rosa Klotz, MD, PhD, ¶ Dario Missael Rocha-Castellanos, MD, PhD, # Ippei Matsumato, MD, PhD, ** Charles de Ponthaud, MD, PhD, †† Kimitaka Tanaka, MD, PhD, ‡‡ Esther Biesel, MD, PhD, §§ Emmanuele Kauffmann, MD, PhD, ∥∥ Traian Dumitrascu, MD, PhD, ¶¶ Yuichi Nagakawa, MD, PhD, ## Pablo Martí-Cruchaga, MD, PhD, *** Geert Roeyen, MD, PhD, ††† Alessandro Zerbi, MD, PhD, ‡‡‡ Mara Goetz, MD, PhD, §§§ Vincent E. de Meijer, MD, PhD, ∥∥∥ Patrick Pessaux, MD, PhD, ¶¶¶ Povilas Ignatavicius, MD, PhD, ### Ihsan Ekin Demir, MD, PhD, **** Mario Giuffrida, MD, PhD, †††† Bobby Tingstedt, MD, PhD, ‡‡‡‡ Marco Vito Marino, MD, PhD, §§§§ Sotiris Mastoridis, MD, PhD, ∥∥∥∥ Maximilian Brunner, MD, PhD, ¶¶¶¶ Isabel Mora-Oliver, MD, PhD, #### Cecilia Bortolato, MD, PhD, ***** Aisté Gulla, MD, PhD, ††††† Thomas Apers, MD, ‡‡‡‡‡ Hélène Hermand, MD, § Yusuke Mitsuka, MD, PhD, ## Irinel Popescu, MD, PhD, ¶¶ Ugo Boggi, MD, PhD, ∥∥ Uwe Wittel, MD, PhD, §§ Satoshi Hirano, MD, PhD, ‡‡ Sébastien Gaujoux, MD, PhD, †† Keiko Kamei, MD, PhD, ** Carlos Fernández-Del Castillo, MD, PhD, # Thilo Hackert, MD, PhD, ¶§§§§§ Jiang Kuirong, MD, PhD, ∥ Miao Yi, MD, PhD, ∥ Alain Sauvanet, MD, PhD, § Marc Besselink, MD, PhD, * † Mohammad Abu Hilal, MD, PhD, ‡ Sa fi Dokmak, MD, PhD, § ✉ and for the European Consortium on Minimally Invasive Pancreatic Surgery and the International Consortium on Minimally Invasive Pancreatic Surgery
通过主要发病率和术后糖尿病预测模型来定制中央胰腺切除术的使用
Eduard Antonie van Bodegraven, MD, PhD, * † Sanne Lof, MD, PhD, * † Leia Jones, BSc, ‡ Béatrice Aussilhou, MD, PhD, § Gao Yong, MD, PhD, ∥ Wei Jishu, MD, PhD, ∥ Rosa Klotz, MD, PhD, ¶ Dario Missael Rocha-Castellanos, MD, PhD, # Ippei Matsumato, MD, PhD, ** Charles de Ponthaud, MD, PhD, †† Kimitaka Tanaka, MD, PhD, ‡‡ Esther Biesel, MD, PhD, §§ Emmanuele Kauffmann, MD, PhD, ∥∥ Traian Dumitrascu, MD, PhD, ¶¶ Yuichi Nagakawa, MD, PhD, ## Pablo Martí-Cruchaga, MD, PhD, *** Geert Roeyen, MD, PhD, ††† Alessandro Zerbi, MD, PhD, ‡‡‡ Mara Goetz, MD, PhD, §§§ Vincent E. de Meijer, MD, PhD, ∥∥∥ Patrick Pessaux, MD, PhD, ¶¶¶ Povilas Ignatavicius, MD, PhD, ### Ihsan Ekin Demir, MD, PhD, **** Mario Giuffrida, MD, PhD, †††† Bobby Tingstedt, MD, PhD, ‡‡‡‡ Marco Vito Marino, MD, PhD, §§§§ Sotiris Mastoridis, MD, PhD, ∥∥∥∥ Maximilian Brunner, MD, PhD, ¶¶¶¶ Isabel Mora-Oliver, MD, PhD, #### Cecilia Bortolato, MD, PhD, ***** Aisté Gulla, MD, PhD, ††††† Thomas Apers, MD, ‡‡‡‡‡ Hélène Hermand, MD, § Yusuke Mitsuka, MD, PhD, ## Irinel Popescu, MD, PhD, ¶¶ Ugo Boggi, MD, PhD, ∥∥ Uwe Wittel, MD, PhD, §§ Satoshi Hirano, MD, PhD, ‡‡ Sébastien Gaujoux, MD, PhD, †† Keiko Kamei, MD, PhD, ** Carlos Fernández-Del Castillo, MD, PhD, # Thilo Hackert, MD, PhD, ¶§§§§§ Jiang Kuirong, MD, PhD, ∥ Miao Yi, MD, PhD, ∥ Alain Sauvanet, MD, PhD, § Marc Besselink, MD, PhD, * † Mohammad Abu Hilal, MD, PhD, ‡ Sa fi Dokmak, MD, PhD, § ✉ and for the European Consortium on Minimally Invasive Pancreatic Surgery and the International Consortium on Minimally Invasive Pancreatic Surgery
扩展果蝇工具包，用于双重控制基因表达的Jonathan Zirin 1，*，Barbara Jusiak 2，†，Raphael Lopes 1，†，Ben Ewen-campen 1
扩展果蝇工具包，以双重控制基因表达的乔纳森·齐林1，*，芭芭拉·朱西亚克2，†，拉斐尔·洛佩斯1，†，本·埃文（Ben Ewen）校园1，贾斯汀·A·博斯奇1，贾斯汀·A·博世（Justin A.马萨诸塞州波士顿，哈佛医学院，哈佛医学院2）生理学与生物物理学系，加利福尼亚大学，欧文，加利福尼亚州3）霍华德·休斯医学院，马萨诸塞州波士顿 *相应的作者†这些作者对这项工作的摘要同样贡献了在两种不同的组织中，在同一动物中进行了两种不同的组织，尤其是在同一动物中，尤其是一项阶级。通过结合GAL4/UAS和第二个二元表达系统（例如Lexa-System或QF系统）的技术使这种研究成为可能。在这里，我们描述了一种试剂资源，该试剂促进了在各种果蝇组织中综合使用GAL4/UAS和第二个二元系统。专注于具有良好特征的GAL4表达模式的基因，我们通过CRISPR敲击产生了一组40多个Lexa-Gad和QF2插入，并验证了它们在幼虫中的组织特异性。我们还构建了单个向量中编码QF2和Lexa-GAD转录因子的构造。成功地集成了该构建体中的蝇基因组后，使用FLP/FRT重组来隔离仅表达QF2或Lexa-GAD的飞行线。最后，使用新的兼容shRNA矢量，我们评估了Lexa和QF系统用于体内基因敲低，并正在生成此类RNAi飞行线的库作为社区资源。2007;珀金斯等。 2015）。2007;珀金斯等。2015）。一起，这些Lexa和QF系统向量和飞行线将为需要以同一动物以正交方式激活或抑制两个不同基因的研究人员提供一组新的工具。简介组合二进制系统使用RNAi或CRISPR的功能丧失（LOF）和功能增长（GOF）研究的大多数试剂依赖于GAL4/UAS介导的表达（Brand and Perrimon 1993; Dietzl等人。2015; Zirin等。2020;港口和布特罗斯2022）。但是，一些研究，例如对细胞间或器官间通信的研究，需要同时使用两个独立的二元转录系统。例如，双重表达系统已被用来研究果蝇胰岛素样肽如何与大脑释放以控制器官生长（Colombani等人。2015），分析从嗅觉神经元到血细胞的信号传导（Shim等人2013），独立操纵配体产生和配体接收细胞（Yagi等2010），并可视化组织中克隆细胞种群之间的相互作用（Bosch等人基于需要同时操纵给定组织中不同细胞的集合，Lexa/Lexaop系统（Lai and Lee 2006）和QF/Quas System（Potter等人2010; Potter and Luo 2011）已开发。没有系统的研究比较这两个系统，只有轶事证据支持一个系统。
匈牙利n-期刊
2糖尿病（DM）通常相互关联，在世界各地都大大增加，这主要是由于其常见危险因素的全球负担增加，例如老化[1-3，5-7]。CKD与心血管疾病（CVD），终阶段肾脏疾病（ESKD），住院和死亡率的过多风险有关[8-12]，所有这些在DM的共同培训中都加速了[13-16]。CKD和DM之间存在双向关系。首先，由于糖尿病而引起的CKD是DM最常见的微血管并发症之一，影响了所有糖尿病患者的20％ - 40％[5]。糖尿病性肾脏疾病（> 90％2型DM）已成为全球CKD的主要病因，因此是ESKD的主要原因[1，5-7]，这是由于增加了DM患病率[17]。其次，通过与CKD相关的胰岛素耐药性增加[18-20]，患有CKD的患者患有新发行DM的风险更高。ckd被证明是入射DM的独立预测因子[18]。CKD患者的2型DM的发病率明显更高，一般人群的ESKD进一步增加[19]。与非CKD受试者相比，CKD的2型DM的发生率高1.51倍[20]。因此，随着2型DM在CKD患者中的频率更高，其中一些可能同时既有非糖尿病CKD和糖尿病肾脏疾病。药物的组合可能具有添加剂对肾脏和CV保护的构成，例如，据报道，在CKD早期的CKD阶段，据报道了SGLT2抑制剂（Dapagli-lof ozin）和MRA（eplerenone）双重使用[25]。作为病因因素或关联状况，CKD和DM的合并症负担与所有阶段的结果较差，这是由于乘以残疾的乘以ESKD，CVD发病率和早期死亡率的倍数[1,7,7,13-16]。早期识别和及时及时在2型DM患者中对CKD进行及时治疗是重要的临床相关性[6，21 - 23]；特别是，鉴于最近可用的有效疗法降低了ESKD进展和简历死亡率[21，24 - 26]。基于证据的心脏保护药物疗法应包括肾素 - 血管紧张素系统（RAS）抑制剂，矿物皮质激素受体拮抗剂（MRA），钠 - 葡萄糖葡萄糖cotransporter-2（SGLT-2）抑制剂抑制剂，以及胰糖类样肽-1（GLP-1）类似物类似物[21-24，26，26，26，26，26，26]。此外，在CKD或心力衰竭患者中，Dapagli lof ozin降低了2型DM的发生率的三分之一[27]。CKD在临床上定义为估计的肾小球效果率的持续下降（EGFR <60 ml/min/min/1.73 m 2）和/或尿白蛋白排泄物（UAE≥30mg/g）升高（kdigo（kdigo）（kdigo≥30mg/g）（kdigo kdigo：kdigo a kdigo：改善全球局：22）[22] [22] [22] [22] [22] [22] [22] [22] [22] [22]。从诊断之时起，明确建议您通过定期评估EGFR和蛋白尿[23，26]来筛查2型DM患者的CKD。此外，新型的生物标志物可能是临床医生较早检测CKD的有用工具，主要是在无症状的阶段，也可以指定患者的CV风险和CVD（例如心力衰竭，冠心病，冠心病），并预测那些对特定疗法反应更好的人[28]。