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LRRK2激酶抑制作用可预防帕金森氏症...
抽象的特发性帕金森氏病（PD）在流行病学上与接触毒物（例如农药和溶剂）相关，其中包括各种污染我们环境的化学物质。大多数在结构上是不同的，但其毒性的常见细胞靶标是线粒体功能障碍，这是多巴胺能神经元选择性脆弱性涉及的关键病理触发因素。我们和其他人表明，环境线粒体毒物（例如农药烤面包酮和paraquat）以及有机溶剂溶剂三氯乙烯（TCE）似乎受到蛋白质LRK2的影响，蛋白质LRK2是PD的遗传危险因素。作为LRRK2介导囊泡运输并影响内溶性功能，我们假设LRRK2激酶活性可能会抑制毒性受损的线粒体的自噬去除，从而导致氧化应激升高。相反，我们怀疑对LRRK2的抑制作用，该抑制已被证明是针对由线粒体毒物引起的多巴胺能神经变性的，它将减少活性氧（ROS）的细胞内产生，并防止导致细胞死亡的线粒体毒性。为此，我们在体外测试了如果遗传或药物抑制LRRK2（MLI2），则可以抵抗与PD风险相关的四种毒物引起的ROS - Rotenone，paraquat，paraquat，tce和四氯乙烯（PERC）。同时，我们评估了MLI2抑制LRRK2是否可以预防体内TCE诱导的毒性，在我们观察到的TCE升高LRRK2激酶在多巴胺神经化学剂之前的Nigrostriatal段中的LRRK2激酶活性。我们发现LRRK2抑制作用阻止了毒物诱导的ROS并在体外促进线粒体，并保护了多巴胺能神经退行性变性，神经炎症和由TCE在体内引起的线粒体损害。我们还发现，具有LRRK2 G2019S突变的细胞显示出加重的毒物诱导ROS的水平，但通过MLI2抑制LRRK2，这可以改善。总的来说，这些数据支持LRRK2在毒物诱导的线粒体功能障碍中的作用，该功能通过氧化应激和自噬去除受损的线粒体而与PD风险相关。关键字：帕金森氏病（PD），基因X环境（GXE），环境有毒物质，亮氨酸富集重复激酶2（LRRK2），线粒体
帕金森氏病中LRRK2抑制剂向前迈出的一步
1。D. Jennings等。，LRRK2抑制剂DNL201的安全性，耐受性和药效学：从临床前研究到帕金森的临床试验SCI Transal Med，Press（2022）。2。C. Paisan-Ruiz等。 ，含有引起Park8连接帕金森氏病的突变的基因克隆。 Neuron 44，595-600（2004）。 3。 A. Zimprich等。 ，LRRK2中的突变引起带有多形病理学的常染色体式帕金森氏症。 Neuron 44，601-607（2004）。 4。 E. Greggio等。 ，突变lrrk2/dardarin的毒性作用需要激酶活性。 疾病神经生物学23，329-341（2006）。 5。 W. W. Smith等。 ，突变lrk2的激酶活性介导神经元毒性。 自然神经科学9，1231-1233（2006）。 6。 C. Blauwendraat，M。A. Nalls，A。 B. Singleton，帕金森氏病的遗传结构。 柳叶刀。 神经病学19，170-178（2020）。 7。 M. A. S. Baptista等。 ，LRRK2抑制剂可诱导非人类灵长类动物肺的可逆变化，而无需可测量的肺部缺陷。 SCI Transl Med 12，（2020）。 8。 C. Blauwendraat等。 ，帕金森病LRRK2中功能变异的丧失频率。 JAMA Neurol 75，1416-1422（2018）。 9。 E. Jabbari等。 ，渐进性上核瘫痪中生存的遗传决定因素：全基因组关联研究。 柳叶刀。 10。C. Paisan-Ruiz等。，含有引起Park8连接帕金森氏病的突变的基因克隆。Neuron 44，595-600（2004）。3。A. Zimprich等。 ，LRRK2中的突变引起带有多形病理学的常染色体式帕金森氏症。 Neuron 44，601-607（2004）。 4。 E. Greggio等。 ，突变lrrk2/dardarin的毒性作用需要激酶活性。 疾病神经生物学23，329-341（2006）。 5。 W. W. Smith等。 ，突变lrk2的激酶活性介导神经元毒性。 自然神经科学9，1231-1233（2006）。 6。 C. Blauwendraat，M。A. Nalls，A。 B. Singleton，帕金森氏病的遗传结构。 柳叶刀。 神经病学19，170-178（2020）。 7。 M. A. S. Baptista等。 ，LRRK2抑制剂可诱导非人类灵长类动物肺的可逆变化，而无需可测量的肺部缺陷。 SCI Transl Med 12，（2020）。 8。 C. Blauwendraat等。 ，帕金森病LRRK2中功能变异的丧失频率。 JAMA Neurol 75，1416-1422（2018）。 9。 E. Jabbari等。 ，渐进性上核瘫痪中生存的遗传决定因素：全基因组关联研究。 柳叶刀。 10。A. Zimprich等。，LRRK2中的突变引起带有多形病理学的常染色体式帕金森氏症。Neuron 44，601-607（2004）。4。E. Greggio等。 ，突变lrrk2/dardarin的毒性作用需要激酶活性。 疾病神经生物学23，329-341（2006）。 5。 W. W. Smith等。 ，突变lrk2的激酶活性介导神经元毒性。 自然神经科学9，1231-1233（2006）。 6。 C. Blauwendraat，M。A. Nalls，A。 B. Singleton，帕金森氏病的遗传结构。 柳叶刀。 神经病学19，170-178（2020）。 7。 M. A. S. Baptista等。 ，LRRK2抑制剂可诱导非人类灵长类动物肺的可逆变化，而无需可测量的肺部缺陷。 SCI Transl Med 12，（2020）。 8。 C. Blauwendraat等。 ，帕金森病LRRK2中功能变异的丧失频率。 JAMA Neurol 75，1416-1422（2018）。 9。 E. Jabbari等。 ，渐进性上核瘫痪中生存的遗传决定因素：全基因组关联研究。 柳叶刀。 10。E. Greggio等。，突变lrrk2/dardarin的毒性作用需要激酶活性。疾病神经生物学23，329-341（2006）。 5。 W. W. Smith等。 ，突变lrk2的激酶活性介导神经元毒性。 自然神经科学9，1231-1233（2006）。 6。 C. Blauwendraat，M。A. Nalls，A。 B. Singleton，帕金森氏病的遗传结构。 柳叶刀。 神经病学19，170-178（2020）。 7。 M. A. S. Baptista等。 ，LRRK2抑制剂可诱导非人类灵长类动物肺的可逆变化，而无需可测量的肺部缺陷。 SCI Transl Med 12，（2020）。 8。 C. Blauwendraat等。 ，帕金森病LRRK2中功能变异的丧失频率。 JAMA Neurol 75，1416-1422（2018）。 9。 E. Jabbari等。 ，渐进性上核瘫痪中生存的遗传决定因素：全基因组关联研究。 柳叶刀。 10。疾病神经生物学23，329-341（2006）。5。W. W. Smith等。，突变lrk2的激酶活性介导神经元毒性。自然神经科学9，1231-1233（2006）。6。C. Blauwendraat，M。A. Nalls，A。B. Singleton，帕金森氏病的遗传结构。柳叶刀。神经病学19，170-178（2020）。7。M. A. S. Baptista等。 ，LRRK2抑制剂可诱导非人类灵长类动物肺的可逆变化，而无需可测量的肺部缺陷。 SCI Transl Med 12，（2020）。 8。 C. Blauwendraat等。 ，帕金森病LRRK2中功能变异的丧失频率。 JAMA Neurol 75，1416-1422（2018）。 9。 E. Jabbari等。 ，渐进性上核瘫痪中生存的遗传决定因素：全基因组关联研究。 柳叶刀。 10。M. A. S. Baptista等。，LRRK2抑制剂可诱导非人类灵长类动物肺的可逆变化，而无需可测量的肺部缺陷。SCI Transl Med 12，（2020）。8。C. Blauwendraat等。，帕金森病LRRK2中功能变异的丧失频率。JAMA Neurol 75，1416-1422（2018）。9。E. Jabbari等。 ，渐进性上核瘫痪中生存的遗传决定因素：全基因组关联研究。 柳叶刀。 10。E. Jabbari等。，渐进性上核瘫痪中生存的遗传决定因素：全基因组关联研究。柳叶刀。10。神经病学20，107-116（2021）。E. Tolosa，M。Vila，C。Klein，O。Rascol，LRRK2在帕金森氏病：临床试验的挑战。 自然评论。 神经病学16，97-107（2020）。E. Tolosa，M。Vila，C。Klein，O。Rascol，LRRK2在帕金森氏病：临床试验的挑战。自然评论。神经病学16，97-107（2020）。