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创伤性脑损伤与帕金森病之间的生物学联系
帕金森病 (PD) 是一种无法治愈的进行性神经退行性疾病。临床表现以姿势不稳、静止性震颤和步态问题为特征，这是由于黑质致密部 A9 多巴胺能神经元逐渐丧失所致。创伤性脑损伤 (TBI) 被认为是几种神经退行性疾病的风险因素，但最有力的证据与 PD 的发展有关。轻度 TBI (mTBI) 是最常见的，其定义为意识丧失（如果有的话）极小，并且没有显著的可观察到的脑组织损伤。mTBI 导致美国退伍军人患 PD 的风险增加 56%，并且风险随着损伤的严重程度而增加。虽然越来越多的人体研究证据表明 TBI 与 PD 之间存在联系，但关于 TBI 是否会在弱势群体中促成 PD 病理或加速 PD 病理的基本问题仍未得到解答。几项有希望的研究指出，炎症、代谢失调和蛋白质积累是 TBI 启动或加速 PD 的潜在机制。淀粉样蛋白前体 (APP)、α-突触核蛋白 (α-syn)、高磷酸化 Tau 和 TAR DNA 结合蛋白 43 (TDP-43) 是 TBI 后上调的一些最常见蛋白质，也与 PD 密切相关。最近，在 TBI 后的小鼠脑中发现亮氨酸富集重复激酶 2 (LRRK2) 上调。Rab 蛋白的子集被确定为 LRRK2 的生物底物，LRRK2 也与晚发型 PD 密切相关。在 PD 和 TBI 模型中发现抑制 LRRK2 具有神经保护作用。本综述的目的是调查有关 TBI 和 PD 之间机制重叠的当前文献，特别关注炎症、代谢失调和上述蛋白质。本综述还将涵盖啮齿动物 TBI 模型的应用，以进一步加深我们对 TBI 和 PD 之间关系的了解。
帕金森氏病中线粒体DNA损伤的血液标记
*通讯作者。：laurie.sanders@duke.edu。•目前的地址：加利福尼亚大学病理与实验室医学系，欧文，欧文，加利福尼亚州92697，美国。§§地址：法国帕金森协会，法国75013，法国。†这些作者为这项工作做出了同样的贡献。作者贡献：R.Q.，C.P.G-H。，I.B.，N.P.，S.G.，S.H。和L.H.S.设计，执行和分析了MITO DNADX研究。E.S.，F.T。和D.R.A. 进行并分析了LRRK2生物标志物研究。 J.P.R.，R.N.A.，C.W.，P.H.，T.S.，D.S.，C.M.，M.F.，F.B.，J.B.K.，G.M.H。和N.D.提供了人类细胞系或招聘参与者。 Y.N. 和S.H. 进行了LCL实验的子集。 M.W.L. 执行或提供了统计分析的指导。 A.B.W. 提供并分析了LRRK2 KO小鼠研究。 S.S.为研究提供了资源和监督。 L.H.S. 概念化和设计实验，并为研究提供了资源和监督。 R.Q.，E.S。和L.H.S. 用所有作者的输入写了手稿。 所有作者都为审查手稿的最终版本做出了贡献。E.S.，F.T。和D.R.A.进行并分析了LRRK2生物标志物研究。J.P.R.，R.N.A.，C.W.，P.H.，T.S.，D.S.，C.M.，M.F.，F.B.，J.B.K.，G.M.H。和N.D.提供了人类细胞系或招聘参与者。Y.N. 和S.H. 进行了LCL实验的子集。 M.W.L. 执行或提供了统计分析的指导。 A.B.W. 提供并分析了LRRK2 KO小鼠研究。 S.S.为研究提供了资源和监督。 L.H.S. 概念化和设计实验，并为研究提供了资源和监督。 R.Q.，E.S。和L.H.S. 用所有作者的输入写了手稿。 所有作者都为审查手稿的最终版本做出了贡献。Y.N.和S.H.进行了LCL实验的子集。M.W.L. 执行或提供了统计分析的指导。 A.B.W. 提供并分析了LRRK2 KO小鼠研究。 S.S.为研究提供了资源和监督。 L.H.S. 概念化和设计实验，并为研究提供了资源和监督。 R.Q.，E.S。和L.H.S. 用所有作者的输入写了手稿。 所有作者都为审查手稿的最终版本做出了贡献。M.W.L.执行或提供了统计分析的指导。A.B.W. 提供并分析了LRRK2 KO小鼠研究。 S.S.为研究提供了资源和监督。 L.H.S. 概念化和设计实验，并为研究提供了资源和监督。 R.Q.，E.S。和L.H.S. 用所有作者的输入写了手稿。 所有作者都为审查手稿的最终版本做出了贡献。A.B.W.提供并分析了LRRK2 KO小鼠研究。S.S.为研究提供了资源和监督。L.H.S. 概念化和设计实验，并为研究提供了资源和监督。 R.Q.，E.S。和L.H.S. 用所有作者的输入写了手稿。 所有作者都为审查手稿的最终版本做出了贡献。L.H.S.概念化和设计实验，并为研究提供了资源和监督。R.Q.，E.S。和L.H.S. 用所有作者的输入写了手稿。 所有作者都为审查手稿的最终版本做出了贡献。R.Q.，E.S。和L.H.S.用所有作者的输入写了手稿。所有作者都为审查手稿的最终版本做出了贡献。
使用计算机筛选 lrrk2-wdr 域抑制剂...
计算命中查找实验 (CACHE) 挑战系列的关键评估重点是使用计算方法识别蛋白质靶标的小分子抑制剂。每个挑战包含两个阶段，即命中查找和后续优化，每个阶段之后都会对计算预测进行实验验证。对于 CACHE 挑战 #1，亮氨酸富集重复激酶 2 (LRRK2) WD40 重复 (WDR) 域被选为计算机命中查找和优化的靶标。LRRK2 突变是家族性帕金森病最常见的遗传原因。LRRK2 WDR 域是一个研究不足的药物靶标，没有已知的分子抑制剂。在此，我们详细介绍了我们在 CACHE 挑战 #1 中获胜提交的第一阶段。我们开发了一个框架，用于对化学多样性小分子空间进行高通量基于结构的虚拟筛选。使用大规模深度对接 (DD) 协议，然后进行绝对结合自由能 (ABFE) 模拟，进行命中识别。使用基于自动分子动力学 (MD) 的热力学积分 (TI) 方法计算 ABFE。使用 DD 筛选了来自 Enamine REAL 的 41 亿个配体，然后通过 MD TI 为 793 个配体计算 ABFE。76 个配体被优先考虑进行实验验证，成功合成了 59 种化合物，并确定了 5 种化合物为命中物，命中率为 8.5%。我们的结果证明了组合 DD 和 ABFE 方法对于没有先前已知命中物的目标的命中识别的有效性。该方法广泛应用于超大化学库的有效筛选以及利用现代计算资源的严格蛋白质-配体结合亲和力估计。
4 月 18 日 星期四 核心大楼
Kathy Evans 博士，基因组和实验医学中心 博士生数据闪电战主席：Katy Marshall-Phelps 博士，脑科学发现中心 10.15 磷酸二酯酶 7 抑制剂：从临床前到临床开发未来成瘾症药物 Adana Keshishyan，脑科学发现中心 收入和结果：社会经济地位、早产和神经发育 Katie Mckinnon，生殖健康中心 了解 LRRK2 失调对人类干细胞衍生的星形胶质细胞的影响 Áine Heffernan，临床脑科学中心 阿尔茨海默病病理中白质的时间和区域脆弱性 Lucy Ryan，脑科学发现中心 研究自闭症儿童和青少年的睡眠问题及其与精神疾病的联系 R eesha Zahir，临床脑科学中心
针对帕金森病基因亚型的新兴靶向疗法
摘要 近年来，精准医疗方法根据患者的个体情况定制医疗方案，并结合基因、环境和生活方式的变化，已经改变了许多医学领域的医疗保健，最显著的是肿瘤学。将类似的方法应用于帕金森病 (PD) 可能会促进疾病改良剂的开发，这些药物可能有助于减缓病情进展，甚至可能避免一组高危人群的病情发展。迫切需要进行此类试验，部分原因是临床试验的负面结果，在临床试验中，干预措施将所有 PD 患者视为一个同质群体。在这里，我们回顾了目前在 PD 精准干预方面发展的障碍。我们还回顾并讨论了针对 PD 遗传形式（即 GBA 相关和 LRRK2 相关 PD）的临床试验。
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为了访问这些优化的基因组编辑方法，我们创建了Invitrogen™Truedesign™基因组编辑器，这是一种免费的在线工具，用于设计和订购基于CRISPR-Cas9的编辑。本申请说明描述了两种用例：（1）引入诱导多能干细胞（IPSC）（IPSC）和（2）用GFP标记β-肌动蛋白的LRRK2基因（G2019S）中的SNP变化。对于SNP变化，通过在线工具自动生成了单链寡核苷核苷酸（SSODN）供体的建议设计。对于融合蛋白，使用Invitrogen™TRUETAG™供体DNA试剂盒自动生成底漆建议，以自动生成双链供体DNA。供体DNA。此应用程序说明还描述了此转染过程的详细协议。一旦输送到细胞中，供体DNA将在不到一天的时间内将其集成到目标细胞的基因组中。
化学探针
468081000 Alectinib Alk 1256580-46-7 100 mg 467951000 AZ191 DYRK1B 1594092-37-1 100 mg 467941000 bafetinib bcr-bcr-bcr-abl， BI-2536 PLK1，PLK2，PLK3 755038-02-9 100 mg 467971000 BIX-02188 MAP2K5 334949-59-59-6 100 MG 468111000 BLU9931 FGFR4 1538604-68-0 100 mg 467981000 CFI-400945 PLK4 1338806-73-7 100毫克-673451PDGFRß343787-29-1100 mg 468181000 filgotinib jak1 1206161-97-8 100 mg 468021000 gne791000 lrrk2 1351761-8 100 mg 100 mg 100 mg 468191000 GNF-5 BCR-ABL 778277-15-9 100 mg 468201000 GSK481 RIPK1 1622849-58-4 100 mg 468211000 GSK583 RIPK2 34-7 100 mg 468261000 P505-15 SYK 1370261-96-3 100 mg 468271000 SCH772984 MAPK1，MAPK3 942183-80-4 100 MG 468061000 SPEBRUTINIB BTK 1202757-89-8 100 毫克 467881000 UNC2025 MERTK，FLT3 1429881-91-3 100 毫克 467891000 VE-821 ATR 1232410-49-9 100 毫克
委托研究
•与 Servier 就 PD 治疗的 OPM-201 达成利润丰厚的临床和商业 3 亿欧元+特许权使用费合作伙伴关系 •预计从 2029 年起开始亏损* •经验丰富的管理团队，具有良好的创业记录 •迄今为止缺乏国际公认的生命科学基金的投资 机会威胁 •以首个和/或同类最佳的小分子进入 ICI-AC、IBD 和 PD 市场 •BI 706321（BI）/ DNL-151（Denali/Biogen）是卓越的 RIPK2/LRRK2 抑制剂 •与生物制剂和其他小分子联合治疗 ICI-AC、IBD、PD 和癌症 •临床开发/监管延迟和/或临床试验失败；停止资产开发 • 与大型制药公司就 ICI-AC 和 IBD 的 OPM-101 达成利润丰厚的许可协议 • 标签和报销限制 • 针对肿瘤适应症的早期计划（包括 RIPK2 抑制） • 产品专利到期导致特许权使用费收入损失 • 大环数据库提供对外授权和/或新管道增加的机会 • 未来股权融资轮次导致的股东稀释
2025年博士项目和指导团队博士...
项目背景和描述 细胞需要细胞内的酸性隔间来进行消化、分泌和突触传递。V-ATPase 质子泵是酸化所必需的，但如果隔间受损，质子泄漏会导致无法产生 pH 梯度。我们实验室的最新进展已经阐明了一条关键途径，通过该途径，受挫的 V-ATPase 可以通过直接募集自噬（自食）机制来发出存在受干扰隔间的信号（Timimi 等人，2024 年 Molecular Cell 即将出版）。如果无法维持 pH 梯度，V-ATPase 的 V1H 亚基将可用于 ATG16L1 结合。这会导致 ATG8 与单膜结合 (CASM)。与典型的自噬（其中会发生溶酶体降解）相反，有人提出非降解结果是可能的，例如通过分泌形式排出有缺陷的隔间。重要的是，这一过程被 SARS-CoV-2 和流感等病毒利用，同时也被沙门氏菌等细菌病原体阻断，这强烈暗示了其在对抗病原体的免疫中的重要性。CASM 还会激活 LRRK2，这与帕金森病和多种炎症性疾病（如炎症性肠病）有关。这很有启发性，因为 ATG16L1 的多态性与一种炎症性肠病密切相关。
使用单细胞分析解码器官复杂性
帕金森氏病（PD）是全球增长最快的神经退行性疾病（Ou Z.等，2021），大多数病例是零星的，5-15％是由于在SNCA和LRRK2等单个基因中稀少的高碳化性突变而是家族性的（Kim C.等，2017）。对这些稀有形式的研究为线粒体功能障碍和蛋白质错误折叠等细胞机制提供了重要的见解。在零星的PD中，越来越多地认识到低频遗传变异的贡献。研究确定了编码MiRO1的Rhot1基因中的PD患者，这是一种对线粒体动力学和钙稳态至关重要的蛋白质，它与PD-相关蛋白（如PINK1和α-核蛋白（Berenguer-Escuder C. berenguer-Escuder C.等）相互作用。Chemla A.等。 （2023），来自卢森堡大学的研究小组，使用了IPSC衍生的多巴胺能神经元和3D中脑器官，以证明P.R272Q miRO1突变会增加活性氧物种，从而改变了线粒体生物性生物性生物性生物性含量，从而提高了α-核蛋白水平，并提高了ne努力。 这些发现表明，突变体Miro1足以在体外和体内准确地对PD进行建模，从而突出了其在PD发病机理中的作用。Chemla A.等。（2023），来自卢森堡大学的研究小组，使用了IPSC衍生的多巴胺能神经元和3D中脑器官，以证明P.R272Q miRO1突变会增加活性氧物种，从而改变了线粒体生物性生物性生物性生物性含量，从而提高了α-核蛋白水平，并提高了ne努力。这些发现表明，突变体Miro1足以在体外和体内准确地对PD进行建模，从而突出了其在PD发病机理中的作用。