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生物材料学报
L-377,202 前药由阿霉素 (Dox) 与前列腺特异性抗原 (PSA) 肽底物结合而成，该肽底物可在肿瘤部位被酶活性 PSA 裂解。尽管在 I 期试验中最初很有希望，但由于某种程度的非特异性激活和毒性问题，L-377,202（本文称为 Dox-PSA）的进一步测试已停止。为了提高 Dox-PSA 的安全性，我们将其封装到低温敏感脂质体 (LTSL) 中以绕过全身激活，同时在轻度高温 (HT) 下控制释放时保持其生物活性。观察到暴露于轻度 HT 的 PSA 表达细胞的细胞核中活性前药的时间依赖性积累，表明 Dox-PSA 有效地从 LTSL 中释放出来，被 PSA 裂解并以游离 Dox 的形式进入细胞核。此外，我们已经证明，在 37°C 下，负载 Dox-PSA 的 LTSL 可以阻断其生物活性，而与游离 Dox-PSA 相比，与轻度 HT 结合会导致 2D 和 3D PC 模型中的细胞毒性增强。更重要的是，与游离 Dox-PSA 相比，封装在 LTSL 中的 Dox-PSA 延长了其血液循环时间，并减少了 C4-2B 肿瘤小鼠心脏中的 Dox 积累，从而显著改善了 Dox-PSA 的治疗窗口。最后，在实体和转移性 PC 肿瘤模型中，负载 Dox-PSA 的 LTSL 与 HT 相结合显著延缓了肿瘤生长，其速度与用游离 Dox-PSA 治疗的小鼠相似。这表明该策略可以阻断 Dox-PSA 的系统性裂解而不会降低其在体内的功效，这可能是治疗局部晚期 PC 患者的更安全的选择。
载脑源性神经营养因子的低温敏感脂质体作为修复足细胞损伤的药物输送系统
足细胞是肾小球滤过屏障的细胞，在肾脏疾病中起着至关重要的作用，并作为新疗法的潜在靶点而受到关注。脑源性神经营养因子 (BDNF) 在修复足细胞损伤方面表现出良好的效果，但其通过肠外给药的疗效受到半衰期较短的限制。低温敏感脂质体 (LTSL) 是一种有前途的靶向 BDNF 递送工具，可在封装后保留其活性。本研究旨在改进 LTSL 设计，以便有效地封装 BDNF 并靶向释放到足细胞，同时保持稳定性和生物活性，并利用靶向肽的结合。虽然环状 RGD (cRGD) 用于体外靶向内皮细胞，但归巢肽 (HITSLLS) 被结合以供体内肾小球内皮细胞更特异性地摄取。载有 BDNF 的 LTSL 成功修复了足细胞中的细胞骨架损伤，并降低了肾小球共培养模型中的白蛋白通透性。cRGD 结合增强了内皮细胞的靶向性和摄取，突出了当 BDNF 释放由热响应性脂质体降解诱导时治疗效果的改善。在体内，靶向 LTSL 显示出在肾脏中积聚的证据，而它们的 BDNF 递送减少了蛋白尿并改善了肾脏组织学。这些发现突出了 BDNF-LTSL 制剂在恢复足细胞功能和治疗肾小球疾病方面的潜力。